[發(fā)明專利]一類含叔丁基脒結(jié)構(gòu)的腈基苯噻唑羧酸酰胺類化合物及用途

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201510075468.1
• 申請(qǐng)日: 2015-02-10
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104628673A
• 公開(kāi)（公告）日: 2015-05-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 蔡子洋
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 佛山市賽維斯醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): C07D277/56
• 分類號(hào): C07D277/56;A61P3/10
• 代理公司: 無(wú)
• 代理人: 無(wú)

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及2型糖尿病的治療的藥物領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明涉及對(duì)2型糖尿病有治療作用的一類含叔丁基脒結(jié)構(gòu)的腈基苯噻唑羧酸酰胺類非糖苷類SGLT2/SGLT1雙靶點(diǎn)抑制劑、其制備方法、以及在醫(yī)藥上的用途。

背景技術(shù)

糖尿病是一種以高血糖為特征的代謝性疾病。高血糖則是由于胰島素分泌缺陷或其生物作用受損，或兩者兼有引起。糖尿病時(shí)長(zhǎng)期存在的高血糖，導(dǎo)致各種組織，特別是眼、腎、心臟、血管、神經(jīng)的慢性損害、功能障礙。目前尚無(wú)根治糖尿病的方法，但通過(guò)多種治療手段可以對(duì)糖尿病進(jìn)程進(jìn)行適當(dāng)控制。主要包括幾個(gè)方面：糖尿病患者的教育，自我監(jiān)測(cè)血糖，飲食治療，運(yùn)動(dòng)治療和藥物治療。口服降血糖藥物由很多種，如磺酰脲類、雙胍類、噻唑烷二酮類、糖苷酶抑制劑類，等等，但是這些藥物普遍具有各種不同的副作用，如肝臟毒性、低血糖、腹脹、心臟病風(fēng)險(xiǎn)，等等。因此全新作用靶點(diǎn)的藥物在臨床上是迫切需求的。

鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體(sodium-glucose?linked?transporter,SGLT)是一種葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，有兩種亞型即SGLT1和SGLT2，兩者在腎臟近曲小管中均有分布，對(duì)腎臟中葡萄糖重吸收的貢獻(xiàn)分別為10％和90％，除此之外SGLT1也分布在腸道中，與GLUT一起負(fù)責(zé)腸道中葡萄糖的吸收。抑制SGLT2能使腎小管中的葡萄糖不能順利重吸收進(jìn)入血液而隨尿液排出，從而降低血糖濃度，目前上市的SGLT2抑制劑有多個(gè)，如dapagliflozin、canagliflozin和empagliflozin等。

這些上市的抑制劑均是選擇性的SGLT2抑制劑，對(duì)SGLT1抑制作用很弱。在SGLT2抑制劑研發(fā)的初期，SGLT2/SGLT1的選擇性曾經(jīng)被認(rèn)為是很重要的指標(biāo)，因?yàn)橐种芐GLT1在理論上可能引起腸胃道副反應(yīng)。但是近幾年的研究表明，這種理論上的擔(dān)心是沒(méi)有必要的，且已經(jīng)被LX4211的臨床試驗(yàn)所證實(shí)(Zambrowicz?B,et?al.Effects?of?LX4211,a?dual?sodium-dependent?glucose?cotransporters?1and?2inhibitor,on?postprandial?glucose,insulin,glucagon-like?peptide?1,and?peptide?tyrosine?in?a?dose-timing?study?in?healthy?subjects,Clin?Ther.,2013,35(8),1162-1173.e8)。由于SGLT2/SGLT1抑制劑能夠在抑制SGLT2的基礎(chǔ)上進(jìn)一步抑制SGLT1，而這種抑制能夠增加腎臟中尿糖的排出并減少腸道中葡萄糖的吸收，因此這類抑制劑被認(rèn)為是一種全新的控制血糖的選擇。

本發(fā)明公開(kāi)了一類含叔丁基脒結(jié)構(gòu)的腈基苯噻唑羧酸酰胺類非糖苷類SGLT2/SGLT1雙靶點(diǎn)抑制劑，這些化合物可用于制備治療2型糖尿病的藥物。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種具有良好的SGLT2/SGLT1雙靶點(diǎn)抑制活性，具有通式I的一類非糖苷類化合物。

本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供制備具有通式I的化合物的方法。

本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供含有通式I的化合物在治療2型糖尿病方面的應(yīng)用。

現(xiàn)結(jié)合本發(fā)明的目的對(duì)本發(fā)明內(nèi)容進(jìn)行具體描述。

本發(fā)明具有通式I的化合物具有下述結(jié)構(gòu)式：

優(yōu)選通式I的化合物具有以下結(jié)構(gòu)，

本發(fā)明所述通式(I)化合物通過(guò)以下路線合成：

化合物II在甲醇存在下用HCl氣體處理，得到化合物III；化合物III在堿存在下與胺IV反應(yīng)，得到含脒結(jié)構(gòu)的化合物V；化合物V與化合物VI反應(yīng)，得到化合物VII；化合物VII在DCC存在下與化合物VIII縮合，得到化合物I，其中R¹的定義如前所述。

本發(fā)明所述通式I化合物具有SGLT2/SGLT1的雙重抑制作用，可作為有效成分用于制備2型糖尿病的治療藥物。本發(fā)明所述通式I化合物的活性是通過(guò)受體結(jié)合試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證的。

本發(fā)明的通式I化合物在相當(dāng)寬的劑量范圍內(nèi)是有效的。例如每天服用的劑量約在1mg-1000mg/人范圍內(nèi)，分為一次或數(shù)次給藥。實(shí)際服用本發(fā)明通式I化合物的劑量可由醫(yī)生根據(jù)有關(guān)的情況來(lái)決定。

具體實(shí)施方式