[發明專利]一類含苯基脒結構的SGLT2/SGLT1雙靶點抑制劑、其制備方法及用途

在審

• 申請號: 201510074950.3
• 申請日: 2015-02-10
• 公開（公告）號: CN104672164A
• 公開（公告）日: 2015-06-03
• 發明（設計）人: 蔡子洋
• 申請（專利權）人: 佛山市賽維斯醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D277/56
• 分類號: C07D277/56;A61P3/10
• 代理公司: 無
• 代理人: 無

技術領域

本發明涉及2型糖尿病的治療的藥物領域。具體而言，本發明涉及對2型糖尿病有治療作用的一類含脒結構的噻唑羧酸酰胺類非糖苷類SGLT2/SGLT1雙靶點抑制劑、其制備方法、以及在醫藥上的用途。

背景技術

糖尿病是一種以高血糖為特征的代謝性疾病。高血糖則是由于胰島素分泌缺陷或其生物作用受損，或兩者兼有引起。糖尿病時長期存在的高血糖，導致各種組織，特別是眼、腎、心臟、血管、神經的慢性損害、功能障礙。目前尚無根治糖尿病的方法，但通過多種治療手段可以對糖尿病進程進行適當控制。主要包括幾個方面：糖尿病患者的教育，自我監測血糖，飲食治療，運動治療和藥物治療。口服降血糖藥物由很多種，如磺酰脲類、雙胍類、噻唑烷二酮類、糖苷酶抑制劑類，等等，但是這些藥物普遍具有各種不同的副作用，如肝臟毒性、低血糖、腹脹、心臟病風險，等等。因此全新作用靶點的藥物在臨床上是迫切需求的。

鈉-葡萄糖共轉運體(sodium-glucose?linked?transporter,SGLT)是一種葡萄糖轉運蛋白，有兩種亞型即SGLT1和SGLT2，兩者在腎臟近曲小管中均有分布，對腎臟中葡萄糖重吸收的貢獻分別為10％和90％，除此之外SGLT1也分布在腸道中，與GLUT一起負責腸道中葡萄糖的吸收。抑制SGLT2能使腎小管中的葡萄糖不能順利重吸收進入血液而隨尿液排出，從而降低血糖濃度，目前上市的SGLT2抑制劑有多個，如dapagliflozin、canagliflozin和empagliflozin等。

這些上市的抑制劑均是選擇性的SGLT2抑制劑，對SGLT1抑制作用很弱。在SGLT2抑制劑研發的初期，SGLT2/SGLT1的選擇性曾經被認為是很重要的指標，因為抑制SGLT1在理論上可能引起腸胃道副反應。但是近幾年的研究表明，這種理論上的擔心是沒有必要的，且已經被LX4211的臨床試驗所證實(Zambrowicz?B,et?al.Effects?of?LX4211,a?dual?sodium-dependent?glucose??cotransporters?1and?2inhibitor,on?postprandial?glucose,insulin,glucagon-like?peptide?1,and?peptide?tyrosine?in?a?dose-timing?study?in?healthy?subjects,Clin?Ther.,2013,35(8),1162-1173.e8)。由于SGLT2/SGLT1抑制劑能夠在抑制SGLT2的基礎上進一步抑制SGLT1，而這種抑制能夠增加腎臟中尿糖的排出并減少腸道中葡萄糖的吸收，因此這類抑制劑被認為是一種全新的控制血糖的選擇。

本發明公開了一類含苯基脒結構的噻唑羧酸酰胺類非糖苷類SGLT2/SGLT1雙靶點抑制劑，這些化合物可用于制備治療2型糖尿病的藥物。

發明內容

本發明的一個目的是提供一種具有良好的SGLT2/SGLT1雙靶點抑制活性，具有通式I的一類非糖苷類化合物。

本發明的另一個目的是提供制備具有通式I的化合物的方法。

本發明的再一個目的是提供含有通式I的化合物在制備治療2型糖尿病藥物方面的應用。

現結合本發明的目的對本發明內容進行具體描述。

本發明具有通式I的化合物具有下述結構式：

其中，R¹選自C₁-C₅的烷基，C₃-C₆環烷基。

優選通式I的化合物具有以下結構，

本發明所述通式I化合物通過以下路線合成：

化合物II在甲醇存在下用HCl氣體處理，得到化合物III；化合物III在堿存在下與胺IV反應，得到含脒結構的化合物V；化合物V與化合物VI反應，得到化合物VII；化合物VII在DCC存在下與化合物VIII縮合，得到化合物I，其中R¹的定義如前所述。

本發明所述通式I化合物具有SGLT2/SGLT1的雙重抑制作用，可作為有效成分用于制備2型糖尿病的治療藥物。本發明所述通式I化合物的活性是通過受體結合試驗來驗證的。

本發明的通式I化合物在相當寬的劑量范圍內是有效的。例如每天服用的劑量約在1mg-1000mg/人范圍內，分為一次或數次給藥。實際服用本發明通?式I化合物的劑量可由醫生根據有關的情況來決定。