[發(fā)明專利]番木瓜籽提取物緩釋制劑及其應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201510073763.3
• 申請(qǐng)日: 2015-02-12
• 公開（公告）號(hào): CN104688789B
• 公開（公告）日: 2018-03-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 楊永亮
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 領(lǐng)思科技(大連)有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/16
• 分類號(hào): A61K9/16;A61K36/185;A61K47/38;A61K47/36;A61P1/00;A61P31/18;A61P31/20;A61P31/14;A61P31/12
• 代理公司: 大連格智知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司21238
• 代理人: 劉曉琴

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域。具體地,本發(fā)明涉及番木瓜籽提取物緩釋劑的制備及其應(yīng)用。

背景技術(shù)

番木瓜(Carica Papaya L.)是一種熱帶常綠果樹，原產(chǎn)墨西哥和中美洲，在我國(guó)主要分布于廣東、云南、臺(tái)灣省、福建等南方省區(qū)。番木瓜果實(shí)除了作為一種經(jīng)濟(jì)價(jià)值較高的水果外,也常用于保健品和化妝品的開發(fā)。但是，番木瓜籽(種子)通常被認(rèn)為沒(méi)有任何經(jīng)濟(jì)價(jià)值而被遺棄，造成了寶貴資源的浪費(fèi)。番木瓜籽中所含的主要化學(xué)成分為異硫氰酸芐酯等。已有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道了番木瓜籽提取物中異硫氰酸芐酯的抗腫瘤用途。(Carcinogenesis.2011；32(3):359-67；J Natl Cancer Inst.2009；101(3):176-193；Cancer Prev Res.2013；6(8):760-763.)。其中，異硫氰酸芐酯(Benzyl-isothiocyanate,BITC)結(jié)構(gòu)如式a所示：

目前，關(guān)于番木瓜籽提取物的制備工藝方法及相關(guān)用途已有一些報(bào)道，例如CN101935295A，CN103951598A，均涉及到番木瓜籽提取物的制備工藝方法。然而,番木瓜籽提取物中所含的異硫氰酸芐酯化合物并不十分穩(wěn)定，容易發(fā)生降解，因此極大的限制了番木瓜籽提取物的大規(guī)模應(yīng)用。目前已有的相關(guān)專利及文獻(xiàn)也并未涉及到如何實(shí)現(xiàn)番木瓜籽提取物在生物體上的高效利用。

蒙脫土(MMT)、殼聚糖常被用作藥物緩釋載體，乙基纖維素常用于藥物載體的粘連劑,相關(guān)報(bào)道如CN101422426、CN 101703480、CN 103893152等。而現(xiàn)有技術(shù)中,將蒙脫土、殼聚糖及乙基纖維素三者混合制備成藥物緩釋載體則未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道。與本發(fā)明的番木瓜籽提取物緩釋劑的制備工藝及具體應(yīng)用，尚未有相關(guān)記載。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的首先在于提供一種番木瓜籽提取物緩釋制劑，所述制劑是在酸性條件下將蒙脫土改性后與乙基纖維素、殼聚糖混合制備成改性蒙脫土-乙基纖維素-殼聚 糖復(fù)合微球,并進(jìn)一步將番木瓜籽提取物包埋在所述微球中制備而成的制劑。

我們?cè)谘芯恐邪l(fā)現(xiàn)，一方面，番木瓜籽提取物對(duì)于炎癥性腸病具有較好的潛在治療效果，對(duì)于HIV病毒、乙肝病毒等也有較好的潛在治療效果，并且它通過(guò)作為XPO1蛋白抑制劑發(fā)揮上述作用。另一方面，我們發(fā)現(xiàn)在酸性條件下將蒙脫土改性，并在酸性條件下使其與乙基纖維素、殼聚糖混合制備成改性蒙脫土/乙基纖維素/殼聚糖復(fù)合微球，并進(jìn)一步將番木瓜籽提取物包埋在此微球中制備成番木瓜籽提取物緩釋劑后，除保留番木瓜提取物作為XPO1蛋白抑制劑的所有功能外，此緩釋制劑還具有如下的優(yōu)點(diǎn)：

(1)由于在酸性環(huán)境下制備緩釋劑并包埋藥物，番木瓜籽中所含的異硫氰酸芐酯化合物在呈酸性的復(fù)合微球環(huán)境中較穩(wěn)定,避免了降解；

(2)乙基纖維素作為載體粘連劑使用,減少了戊二醛有機(jī)交聯(lián)劑的使用,生物安全性更高；

(3)該微球緩釋劑在pH值較高的腸液內(nèi)的釋放率較高，而在偏酸性的胃液內(nèi)釋放率不高,從而避免了對(duì)胃的刺激，實(shí)現(xiàn)了較高的生物利用度。

基于以上原因，本發(fā)明另一反面的目的在于提供上述本發(fā)明的番木瓜籽提取物緩釋制劑在制備XPO1蛋白抑制劑類藥物中的應(yīng)用。

具體實(shí)施方式

本發(fā)明所述的番木瓜籽提取物緩釋制劑，通過(guò)以下方法制備：

(1)制備改性蒙脫土：酸性條件下，使用十六烷基三甲基溴化銨(CTAB)對(duì)鈉基蒙脫土(MMT)進(jìn)行改性；

(2)制備改性蒙脫土-乙基纖維素-殼聚糖復(fù)合微球：按照質(zhì)量比1:1:3-1:5:20將改性蒙脫土、乙基纖維素和殼聚糖混合，并將混合物分散至體積濃度為1～3％的可食用酸溶液中，然后以少量戊二醛水溶液交聯(lián)固化，隨后加入異丙醇分層，棄上清液；剩余物加異丙醇和石油醚反復(fù)抽濾，沉淀洗滌烘干得到改性蒙脫土-殼聚糖-乙基纖維素復(fù)合微球；

(3)制備番木瓜籽提取物：番木瓜籽洗凈破漿粉碎后水解，其水解液以有機(jī)溶劑萃取，并經(jīng)減壓蒸餾去除有機(jī)溶劑后得干燥的番木瓜籽提取物；

(4)制備番木瓜籽提取物緩釋制劑：將濃度為10-25g/100mL的番木瓜籽提取物/ 無(wú)水乙醇溶液滴加至改性蒙脫土-乙基纖維素-殼聚糖復(fù)合微球/可食用酸溶液的分散體系中，高速攪拌后以異丙醇分層，棄上清液；剩余物加異丙醇和石油醚反復(fù)抽濾，沉淀洗滌烘干得番木瓜籽提取物緩釋制劑。