[發明專利]一種單端氨基聚乙二醇單甲醚及其制備方法

在審

• 申請號: 201510073482.8
• 申請日: 2015-02-12
• 公開（公告）號: CN104710605A
• 公開（公告）日: 2015-06-17
• 發明（設計）人: 鄭增娟;于英杰;段煜
• 申請（專利權）人: 鄭增娟
• 主分類號: C08G65/00
• 分類號: C08G65/00
• 代理公司: 濟南舜源專利事務所有限公司 37205
• 代理人: 呂翠蓮

技術領域

本發明屬于醫藥領域，具體涉及一種單端氨基聚乙二醇單甲醚及其制備方法。

技術背景

聚乙二醇(polyethylene?glycol，PEG)是合成的高分子生物可降解材料，在生物醫藥學領域應用廣泛，具有良好的生物、血液相容性和親水性，無免疫原性，無毒副作用。目前在藥物修飾及藥物載體的研究領域，大多采用只具有一個活性端羥基的聚乙二醇單甲醚(methoxypolyethylene?glycol，mPEG)，又稱甲氧基聚乙二醇，分子式為CH₃(OCH2CH2)_nOH，是美國國家處方集收載的新輔料，具有與PEG類似的理化性質。然而，mPEG的端羥基活性很弱，通常需要把端羥基變成活潑性更高的功能性基團，如對甲苯磺酸酯、氨基、羧基、醛基等，從而擴展其應用范圍。其中，氨基作為重要的官能團，能夠通過化學反應進一步與一些多肽如精氨酸、2-天門冬氨酸(RGD)以及2-甘氨酸結合，而且它與羧酸反應生成的酰胺鍵要比羥基與羧基反應生成的酯鍵穩定性好。因此，將氨基引入到高分子材料mPEG的表面，使其端羥基轉化成氨基以后，得到的單端氨基聚乙二醇單甲醚?(mPEG-NH₂)反應活性顯著提高，可用于蛋白質、多肽、小分子有機藥物和脂質體等的藥物PEG修飾，延長藥物的半衰期，增強其穩定性，擴大療效和臨床應用范圍。同時作為高分子合成的中間體，可用于制備緩釋、控釋及靶向作用的藥物載體材料，制備成包載藥物的納米粒、膠束、水凝膠等，臨床上用于抗腫瘤，利于藥物更好地發揮長效、高效、低毒作用。

關于端氨基聚乙二醇合成方法的報道，研究思路主要有兩種：①從聚乙二醇的末端羥基著手，通過氨解反應用氨基取代其末端羥基，一般稱之為催化還原胺化法；②從聚乙二醇末端羥基的活潑氫入手，用帶有易離去基團或不飽和基團的化合物與末端的活潑氫發生反應進行封端，然后通過相應的處理后即可得到。目前最常見的方法就是利用蓋布瑞爾反應。

但現有技術反應收率低，反應產物純度不高，反應成本高，并且反應大多以吡啶作為縛酸劑，中和反應中生成的鹽酸，但吡啶毒性大，易損害實驗人員健康，并且回收困難。

發明內容

本發明的目的在于提供一種單端氨基聚乙二醇單甲醚及其制備方法，具有收率高、產品純度高、毒性小、操作簡單、成本低和回收簡單的優點。

為解決以上技術問題，本發明采用以下技術方案：

一種單端氨基聚乙二醇單甲醚的制備方法，所述制備方法包括以下步驟：

（1）聚乙二醇單甲醚-對甲苯磺酸酯(mPEG-OTs)的制備；

（2）聚乙二醇單甲醚-鄰苯二甲酰亞胺(mPEG-PI)的制備；

（3）單端氨基聚乙二醇單甲醚?(mPEG-NH₂)的制備。

以下是對上述技術方案的進一步優化：

所述單端氨基聚乙二醇單甲醚的制備方法中采用的有機溶劑為：無水乙醚，二氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。

所述聚乙二醇單甲醚-對甲苯磺酸酯(mPEG-OTs)的制備方法包括以下步驟：

（1）反應步驟；

（2）提純步驟。

所述反應步驟中:聚乙二醇單甲醚(mPEG)與對甲苯磺酰氯(TsCl)的摩爾比為1～3：3～9。

所述聚乙二醇單甲醚-鄰苯二甲酰亞胺(mPEG-PI)的制備方法包括以下步驟：

（1）反應步驟；

（2）提純步驟。

所述反應步驟中：聚乙二醇單甲醚-對甲苯磺酸酯(mPEG-OTs)與鄰苯二甲酰亞胺鉀(PPI)的摩爾比為1～6：3～18。

所述單端氨基聚乙二醇單甲醚?(mPEG-NH₂)的制備方法包括以下步驟：

（1）反應步驟；

（2）提純步驟。

所述mPEG-OTs的收率為84.54%以上，mPEG-PI的收率為88.96%以上，mPEG-NH₂的收率為88.72%以上。

所述mPEG-OTs的純度為95.74%以上，mPEG-PI的純度為96.88%以上，mPEG-NH₂的純度為99.51%以上。