[發(fā)明專(zhuān)利]一種用于共傳輸藥物和液態(tài)氟碳的聚合物納米囊泡及其制備方法和應(yīng)用有效
| 申請(qǐng)?zhí)枺?/td> | 201510071794.5 | 申請(qǐng)日： | 2015-02-12 |
| 公開(kāi)（公告）號(hào)： | CN104725645B | 公開(kāi)（公告）日： | 2017-12-22 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 帥心濤;王逸如;鄭榮琴;尹廷輝;程度 | 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人： | 中山大學(xué) |
| 主分類(lèi)號(hào)： | A61K49/22 | 分類(lèi)號(hào)： | A61K49/22;C08G81/02;C08G69/48;C08G65/48;C08F293/00;C08F230/06;C08F8/00;A61K47/34;A61K9/51;A61P35/00 |
| 代理公司： | 廣州粵高專(zhuān)利商標(biāo)代理有限公司44102 | 代理人： | 任重 |
| 地址： | 510275 *** | 國(guó)省代碼： | 廣東;44 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 用于 傳輸 藥物 液態(tài) 聚合物 納米 及其 制備 方法 應(yīng)用 | ||
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及化學(xué)、藥學(xué)和生物醫(yī)學(xué)工程領(lǐng)域，更具體地，涉及一種用于共傳輸藥物和液態(tài)氟碳的聚合物納米囊泡及其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)
腫瘤嚴(yán)重威脅著人類(lèi)的健康，且死亡率居高不下。腫瘤治療有三種主要手段：外科手術(shù)、放射治療和化學(xué)藥物治療（化療），當(dāng)腫瘤發(fā)生擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移時(shí)通常采取化療。臨床上常用的化療藥物多為疏水型藥物，在水中的溶解度非常低，使用時(shí)多采用小分子表面活性劑對(duì)疏水型化療藥物乳化增溶，但該劑型血液穩(wěn)定性很差，添加的輔料毒副作用也很大，而且釋放行為不容易控制。而聚合物膠束或者囊泡是一種新型的藥物載體，它是由兩親性共聚物在水中自主裝形成的納米結(jié)構(gòu)，能負(fù)載疏水性藥物而顯著增加藥物的溶解度、提高藥物的生物利用度，并且借由腫瘤組織的EPR效應(yīng)被動(dòng)富集在腫瘤部位。
然而，常規(guī)的聚合物載藥體系由于其藥物釋放行為不可控，限制了其應(yīng)用。比如，聚合物載藥體系的“爆釋”現(xiàn)象導(dǎo)致藥物在血液循環(huán)中過(guò)早釋放，但到達(dá)病灶時(shí)釋放剩余藥物又需要花費(fèi)較長(zhǎng)時(shí)間。因此控制載藥體系到達(dá)腫瘤細(xì)胞后準(zhǔn)確釋放藥物，并且能實(shí)現(xiàn)藥物向腫瘤深處的遞送是提高藥物的治療效果的一種有效方式。
目前，超聲造影作為超聲成像技術(shù)中的第三次革命，為多種疾病特別是腫瘤性疾病的診斷及鑒別診斷提供了有效的依據(jù)。而且，超聲的“聲孔效應(yīng)”也能增加細(xì)胞膜和血管的通透性。據(jù)此，可以借助于超聲成像技術(shù)，首先實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)精確定位聚合物載藥體系到達(dá)腫瘤部位，隨后施加超聲波，控制藥物的釋放及其在腫瘤組織的滲透。因此，利用藥物載體同時(shí)包載超聲造影劑（如液態(tài)氟碳）有望顯著提高化療的效果。臨床上，液態(tài)氟碳多數(shù)是由微泡負(fù)載，如聲諾維等。然而由于商業(yè)化的微泡直徑過(guò)大，通常為微米級(jí)，使得微泡只能局限于血管系統(tǒng)內(nèi)，無(wú)法通過(guò)腫瘤血管內(nèi)皮間隙到達(dá)腫瘤細(xì)胞周?chē)瑥亩嬖谥委熜Ч畹娜毕?；因此，仍需尋求一種直徑較小的載藥體系，實(shí)現(xiàn)藥物向腫瘤深處的遞送，從而提高藥物的治療效果。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種酸敏雙親性三嵌段聚合物，由所述三嵌段聚合物自組裝形成的納米囊泡具有均勻的納米級(jí)直徑，所述納米囊泡能夠在體內(nèi)穩(wěn)定循環(huán)并富集在腫瘤部位；同時(shí)具有良好的增強(qiáng)超聲顯影能力從而在診斷超聲條件下實(shí)現(xiàn)超聲造影的應(yīng)用，所述聚合物納米囊泡還具有超聲敏感性，在低頻高能量超聲輻照的條件下激發(fā)空化效應(yīng)，實(shí)現(xiàn)藥物的可控釋放。
本發(fā)明的另一目的在于提供上述酸敏雙親性三嵌段聚合物的制備方法。
本發(fā)明的另一目的在于提供上述酸敏雙親性三嵌段聚合物在制備用于共傳輸藥物和液態(tài)氟碳的聚合物納米囊泡中的應(yīng)用。
本發(fā)明的另一目的在于提供上述用于共傳輸藥物和液態(tài)氟碳的聚合物納米囊泡的制備方法。
本發(fā)明的另一目的在于提供上述用于共傳輸藥物和液態(tài)氟碳的聚合物納米囊泡在腫瘤診斷治療中的應(yīng)用。
為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)手段：
一種酸敏雙親性三嵌段聚合物，所述聚合物由聚乙二醇-酸敏段1-酸敏段2三嵌段共聚物構(gòu)成，所述酸敏段1為聚丙烯酰胺基苯硼酸，所述酸敏段2為聚氨酰二甲基乙二胺，所述聚乙二醇段的分子量為2000～5000，所述酸敏段1的分子量為2000～6000，所述酸敏段2的分子量為1000～2000。
優(yōu)選地，所述聚乙二醇的分子量為2000，所述酸敏段1的分子量為4000，所述酸敏段2的分子量為1600。
上述酸敏雙親性三嵌段聚合物的制備方法，具體包括如下步驟：
S1：以天冬氨酸和苯甲醇為原料制備得到天冬氨酸芐酯；
S2：以天冬氨酸芐酯為原料，緩慢加入三光氣，回流制備得到芐氧羰基天冬氨酸酸酐；
S3：用正丁胺伯氨基引發(fā)芐氧羰基天冬氨酸酸酐開(kāi)環(huán)聚合合成BA-PBLA，并以BA-PBLA、三乙胺和溴乙酰溴為原料制備BA-PBLA-COCH2Br，然后將BA-PBLA-COCH2Br與疊氮化鈉反應(yīng)制備BA-PBLA-N3；
S4：以三硫代碳酸酯CTA作為鏈轉(zhuǎn)移劑，通過(guò)含伯氨基的聚乙二醇與CTA的羧基酰胺化反應(yīng)制備PEG-CTA；
S5：以PEG-CTA為原料，加入丙烯酰胺基苯硼酸，經(jīng)過(guò)可逆-加成鏈轉(zhuǎn)移聚合得到PEG-PAAPBA-CTA；
S6：以PEG-PAAPBA-CTA為原料，加入丙烯酸丙炔酯和正丁胺制備得到乙炔基修飾的PEG-PAAPBA-PA；
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