[發(fā)明專利]一種釕配合物及其制備方法、用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510071031.0
• 申請日: 2015-02-10
• 公開（公告）號: CN104650155B
• 公開（公告）日: 2017-08-15
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 林建國;呂高超;邱玲;郭劉斌;楊慧;王騰飛
• 申請（專利權(quán)）人: 江蘇省原子醫(yī)學(xué)研究所
• 主分類號: C07F15/00
• 分類號: C07F15/00;A61K31/555;A61P35/00
• 代理公司: 北京三聚陽光知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司11250
• 代理人: 李敏

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種釕配合物，屬于抗腫瘤藥物技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

目前，癌癥的治療主要有三種手段：手術(shù)、放療和化療，在化療(藥物治療)領(lǐng)域中，順鉑(順勢二氯二氨合鉑)的抗腫瘤活性的發(fā)現(xiàn)具有重要的意義，如今，順鉑已成為臨床上治療睪丸癌、卵巢癌、頭頸腫瘤、膀胱癌等最廣泛使用的藥物之一。但是順鉑的毒副作用也是十分明顯的，如腎毒性、骨髓毒性、耳毒性、外周神經(jīng)毒性、催吐性、長期使用產(chǎn)生的耐藥性等，并且鉑類藥物對不少腫瘤并不起作用，這些都使順鉑的應(yīng)用受到限制。

近年來，基于非鉑類金屬抗腫瘤藥物的研究十分活躍，并得到了很大的發(fā)展。其中，釕配合物是具有抗腫瘤活性的金屬配合物中的佼佼者，大多數(shù)報告認(rèn)為釕配合物對正常細(xì)胞的毒性小，是最有前途的抗腫瘤藥物之一。為得到抗腫瘤效果良好的釕配合物，需綜合考慮藥物的吸收、抗癌活性、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的能力、與DNA鍵合的能力等問題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是現(xiàn)有技術(shù)中的順鉑毒副作用大的問題，進(jìn)而提供一種毒副作用小、藥物吸收好、抗癌活性強(qiáng)、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡能力強(qiáng)、與DNA鍵合能力強(qiáng)的釕配合物。

為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種釕配合物，結(jié)構(gòu)式如Ⅰ所示：

其中，R選自-H、-OCH₃、-CH₃、-CF₃、-C(CH₃)₃中的一種。

本發(fā)明所述的釕配合物的制備方法，包括如下步驟：取如式Ⅱ所示的NHC配體與催化劑在溶劑中避光攪拌，再向其中加入二氯雙(4-甲基異丙基苯基)釕(Ⅱ)，在18-28℃下繼續(xù)避光攪拌，反應(yīng)至得到所述釕配合物，即可；

其中，R選自-H、-OCH₃、-CH₃、-CF₃、-C(CH₃)₃中的一種。

所述溶劑為二氯甲烷。所述催化劑為Ag₂O。

所述NHC配體、Ag₂O與二氯雙(4-甲基異丙基苯基)釕(Ⅱ)的反應(yīng)摩爾比為2:1:1。

還包括將得到的所述釕配合物除掉副產(chǎn)物、精制提純的步驟，具體為：將反應(yīng)結(jié)束后的混合液過濾，再向?yàn)V液中加入正己烷或者乙醚，并在2-6℃下靜置，即可得到橙色棒狀晶體。

所述釕配合物以咪唑?yàn)樵辖?jīng)三步反應(yīng)合成，合成路線如下所示：

本發(fā)明的藥物組合物，其包括有效治療量的結(jié)構(gòu)式如Ⅰ釕配合物，以及藥學(xué)上接受的輔料。

本發(fā)明還提供了所述釕配合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。特別是所述釕配合物在制備抗卵巢癌、抗前列腺癌、抗乳腺癌、抗食管癌藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下優(yōu)點(diǎn)：

(1)本發(fā)明所述的釕配合物，具有釕配合物普遍具有的毒副作用小的優(yōu)點(diǎn)，更為重要的是，經(jīng)實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明所述的釕配合物的脂溶性優(yōu)異，在人體內(nèi)的吸收效果好、生物利用率高，且具有較強(qiáng)的抗癌活性，同時，與DNA鍵合能力強(qiáng)，可抑制癌基因表達(dá)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，在腫瘤的治療中表現(xiàn)出良好的功效。

(2)本發(fā)明所述的釕配合物在含兩個N的五元環(huán)上連接含釕基團(tuán)，并在兩個N原子上分別連接兩個苯環(huán)結(jié)構(gòu)，雖然理論上為提高釕配合物的脂溶性，可在該五元環(huán)的另外兩個C原子上再連接其它可提高配合物脂溶性的取代基(例如苯環(huán)結(jié)構(gòu))，但是本發(fā)明通過將N原子上分別連接的苯環(huán)上的取代基設(shè)計為-H、-OCH₃、-CH₃、-CF₃、-C(CH₃)₃中的一種，使得到釕配合物具有良好的脂溶性，更易于人體的吸收，同時也使釕配合物的結(jié)構(gòu)更為簡化，更有利于工業(yè)合成及制備。

附圖說明

為了使本發(fā)明的內(nèi)容更容易被清楚的理解，下面根據(jù)本發(fā)明的具體實(shí)施例并結(jié)合附圖，對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的說明，其中

圖1為測試?yán)?中顯微鏡下的細(xì)胞形態(tài)圖；其中，圖1A為空白組的細(xì)胞形態(tài)圖；圖1B為化合物5濃度為2μM時的細(xì)胞形態(tài)圖；圖1C為化合物5濃度為4μM時的細(xì)胞形態(tài)圖；圖1D為化合物5濃度為6μM時的細(xì)胞形態(tài)圖；

圖2為測試?yán)?中的細(xì)胞周期分析圖；