[發明專利]甘草次酸-殼聚糖-聚己內酯靶向納米載體及其制備方法與應用

在審

• 申請號: 201510067476.1
• 申請日: 2015-02-10
• 公開（公告）號: CN104546798A
• 公開（公告）日: 2015-04-29
• 發明（設計）人: 賀金梅;顏廷勝;程偉璐;王梓橋
• 申請（專利權）人: 哈爾濱工業大學
• 主分類號: A61K9/51
• 分類號: A61K9/51;A61K47/34;A61K31/704;A61K31/12;C08B37/08;C08G63/08;C08G63/78;C08J3/24;A61P35/00;A61P1/16
• 代理公司: 哈爾濱龍科專利代理有限公司 23206
• 代理人: 高媛

技術領域

本發明屬于高分子藥物載體領域，涉及一種甘草次酸-殼聚糖-聚己內酯靶向納米載體及其制備方法與應用。

背景技術

近年來，高分子聚合物微膠粒作為藥物載體成為研究的熱門領域。聚合物微膠粒載體可以負載多種疏水性藥物，提高藥物的生物利用率并且能夠實現藥物在血液中長效緩釋。高分子微粒載體系統大多是由一個疏水的核心和一個親水的外殼組成：疏水核心可以作為油性藥物的儲備庫，用于儲存和保護負載的藥物。親水的外殼使微球載體的結構更加穩定并且能夠有效減小空間位阻斥力，同時可以防止被網狀內皮系統攝取，親水的外殼使載體具備高通透性和低滯留效應，有利于藥物在病變位點的靶向釋放。

目前，用于微粒載體系統的高分子材料主要有兩親嵌段共聚物、水溶性基團改性的聚合物和天然多糖。但是這些載體尚有許多不足之處：例如，部分兩親嵌段共聚物載體生物相容性比較低，在臨床應用中容易引起機體的排斥反應。經過簡單親水基團改性的高分子聚合物載體容易被單核巨噬細胞系統吞噬或被被網狀內皮系統攝取，靶向作用不明顯。一些天然多糖制備載體，容易出現沉淀現象，穩定性較差。另外，這些載體無法滿足不同性質藥物如親水性藥物、有機大分子藥物的高效包載和轉運。因此，設計研究轉運效率高、靶向性強、結構穩定的高分子納米微粒載體具有重要的意義。

我國肝癌發病率高，但是具有體內肝靶向功能的給藥系統尚不成熟，因此發明具有強肝靶向性的載體對于實現高效受體介導的肝靶向給藥意義重大。研究表明，肝細胞表面存在大量甘草次酸受體，甘草次酸與該位點的結合具有高度特異性。近年來，將甘草次酸作為肝靶向配體已成為近年來肝靶向治療的研究熱點。

發明內容

本發明針對目前肝靶向制劑載藥量較小、穩定性較差、價格昂貴以及副作用較大等問題，提供一種甘草次酸-殼聚糖-聚己內酯靶向納米載體及其制備方法與應用。本發明將甘草次酸-殼聚糖-聚己內酯靶向納米載體用于負載肝癌藥物，以實現肝癌藥物的精準靶向輸送和長時間持續可控釋放。該納米載體具有生物相容性好、粒徑分布均勻、結構穩定并且體內降解產物無毒副作用的特點。

本發明的目的是通過以下技術方案實現的：

一種甘草次酸-殼聚糖-聚己內酯靶向納米載體，其分子結構為：

上述納米載體中，殼聚糖主鏈和聚己內酯支鏈可形成兩個載藥核心，分別對親水性和疏水性的藥物進行有效負載；甘草次酸配體使得該載體肝靶向定位作用明顯提高。

本發明以殼聚糖分子為主鏈，利用接枝共聚反應，分別將甘草次酸和ε-己內酯嫁接到主鏈上，形成接枝共聚物。利用離子交聯法或透析法將該聚合物制備成為納米載體，經檢測，該納米載體的粒徑為30～400nm結構穩定，生物相容性高，肝靶向定位能力強。如圖1所示，具體制備步驟如下：

a、將殼聚糖(脫乙酰度為90～100％)溶解于N，N-二甲基甲酰胺中，控制殼聚糖濃度為5～40％(w/v)，然后加入適量鄰苯二甲酸酐，殼聚糖與鄰苯二甲酸酐質量比為1∶1～4，在60～120℃氮氣保護條件下不斷攪拌，反應4～18h，生成N-鄰苯二甲酰化殼聚糖中間體。

b、將N-鄰苯二甲酰化殼聚糖和ε-己內酯溶解到無水N，N-二甲基甲酰胺中，在60～120℃氮氣保護條件下不斷攪拌，反應8～24h，獲得N-鄰苯二甲酰化殼聚糖-g-聚己內酯，其中：N-鄰苯二甲酰化殼聚糖和ε-己內酯質量比為1∶0.5～3，N，N-二甲基甲酰胺用量占反應溶液總體積的60～95％，利用丙酮萃取除去同聚物。

c、將合成的N-鄰苯二甲酰化殼聚糖-g-聚己內酯溶于二甲基甲酰胺中，N，N-二甲基甲酰胺用量占反應溶液總體積的60～95％，添加水合聯氨，N-鄰苯二甲酰化殼聚糖-g-聚己內酯與水合聯氨的質量比為1∶1～4，在60～120℃氮氣保護條件下不斷攪拌，反應4～24小時，消除鄰苯二甲酰基團，制得的溶液冷卻至室溫，收集沉淀物，用水和無水乙醇清洗，室溫干燥，獲得殼聚糖-g-聚己內酯。