[發(fā)明專利]一種三嗪化合物的無定形物及其制備方法和用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510065736.1
• 申請日: 2015-02-09
• 公開（公告）號: CN104610182B
• 公開（公告）日: 2017-03-15
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張麗芳;薛飛群;鄭文麗;費陳忠;王霄旸;張可煜;王米;李濤;王春梅;肖遂
• 申請（專利權(quán)）人: 中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院上海獸醫(yī)研究所
• 主分類號: C07D253/075
• 分類號: C07D253/075;A61P33/02;A23K20/116
• 代理公司: 上海藍迪專利商標事務(wù)所(普通合伙)31215
• 代理人: 徐筱梅

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及化合物無定型物及其制備方法和在制備雞球蟲病藥物中的應(yīng)用。???

背景技術(shù)

由于固體藥物的分子排列規(guī)律不同、分子構(gòu)型或構(gòu)象存在差異,?一種藥物可以形成兩種或多種固體物質(zhì)存在形態(tài),?這種現(xiàn)象稱為藥物的多晶型現(xiàn)象。無定型?(amorphous)態(tài)是一種特殊的物質(zhì)晶型，是多晶型藥物的一種存在形式（應(yīng)劍，呂揚，杜冠華．固體藥物無定型狀態(tài)的研究進展．藥學(xué)學(xué)報，2009，44(5):443-448）。文獻（Konno?T.?Chem.?Pharm.?Bull.,1990,38:2003-2007）中報道了與結(jié)晶形式相比，許多藥物中的無定型（非晶態(tài)）形式顯示出溶解特性，并在某些情況顯示出不同的生物利用模式。對于某些治療證，某種生物利用模式可能比另一種更有利。因此，最好是存在將結(jié)晶性藥物轉(zhuǎn)化成無定型（非晶態(tài)）形式的方法。

發(fā)明專利CN103554046A公開了一種具有抗雞球蟲病的三嗪化合物（式（I）化合物）及其制備方法和用途。

(I)

鑒于式（I）化合物具有較高的抗球蟲活性的藥學(xué)價值，其添加到飼料中施用，在添加濃度為10mg/kg下，其抗球蟲指數(shù)可達189?。但由于式（I）化合物的難溶性特征，加上使用劑量較低（5-20PPM），制備和使用時不易混勻，其制劑如預(yù)混劑不易混勻?qū)е潞烤鶆蚨炔焕硐耄焕谒幬锏氖褂煤屯茝V。

發(fā)明內(nèi)容?????????????????????????

本發(fā)明的目的是提供一種溶出更快、使用過程中容易混勻的無定型三嗪類化合物、該無定型物的制備方法。

本發(fā)明的另一個目的在于提供該無定型化合物在制備抗雞球蟲病藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的：

一種三嗪化合物（式（I）化合物），該化合物具有下式結(jié)構(gòu)：

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(I)

????式（I）化合物的無定型物，其X射線粉末衍射圖如說明書附圖1所示。其衰減全反射紅外光譜顯示的特征吸收如下：3044cm^-1、1697?cm^-1、1605?cm^-1、1537?cm^-1、1490?cm^-1、1403?cm^-1、1339?cm^-1、1307?cm^-1、1242?cm^-1、1218?cm^-1、1171?cm^-1?、1109?cm^-1?、819?cm^-1、741?cm^-1和686?cm^-1。

????用于制備無定型式（I）化合物的式（I）化合物，由發(fā)明專利“一種具有抗雞球蟲病的三嗪化合物”（申請?zhí)枺篊N201310552795?）的制備方法制得，合成的式（I）化合物用N，N-二甲基甲酰胺-水精制，經(jīng)高效液相色譜法（HPLC）測定，含量達98%以上。

????制備無定型式（I）化合物的具體操作過程為：取一定量的式（I）化合物，在230℃～250℃加熱熔融后，自然冷卻至室溫，研磨即得到式（I）化合物的無定型物。

經(jīng)X-射線粉末衍射法和衰減全反射紅外光譜法測定了特征。

本發(fā)明無定型的式（I）化合物，與發(fā)明專利CN103554046A?公開方法得到的式（I）化合物相比，增加了其水溶性和溶出性，分別采用溶出介質(zhì)pH為1的0.1mol/L的鹽酸水溶液、pH為4.5的醋酸鹽緩沖液和pH為7.4的磷酸鹽緩沖液，以漿法在100轉(zhuǎn)/分鐘的轉(zhuǎn)速，水浴溫度為37℃±0.5℃的條件下，進行式（I）化合物和無定型的式（I）化合物的固有溶出試驗比較，結(jié)果見圖1，從圖中可看出，無定型的式（I）化合物在0-24小時的固有溶出明顯比用于制備無定型式（I）化合物的式（I）化合物的快。同時，本發(fā)明的無定型的式（I）化合物的制備方法采用高溫熔融的方法，能有效除去式（I）化合物中的有機溶劑，顯著降低了有機溶劑殘留，提高了藥物的安全性。