[發明專利]99mTc標記RGD多肽三聚體腫瘤顯像藥劑的化學結構及制備方法

有效

• 申請號: 201510063647.3
• 申請日: 2015-02-09
• 公開（公告）號: CN104667306B
• 公開（公告）日: 2018-02-02
• 發明（設計）人: 許百靈;劉麗;方緯
• 申請（專利權）人: 劉麗;許百靈
• 主分類號: A61K51/08
• 分類號: A61K51/08;A61K103/10
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種單光子發射型計算機斷層顯像(SPECT)放射性核素^99mTc所標記的RGD環肽三聚體^99mTc-4P-RGD₃化合物，其化學結構如式(I)，

式(I)：

該化學結構式中所標示的Tc為^99mTc放射性核素，所標示的4P-RGD₃亦為一種化合物，其化學結構如式(II)，

式(II)：

其中RGDfk為一種環狀肽化合物，RGD為精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(Arg-Gly-Asp)，f與k分別表示為Phenylalanine(苯丙氨酸)與Lysine(賴氨酸)，式(II)中的PEG₄與RGDfk鏈接乃通過與RGDfk鏈接的NH鍵與PEG₄進行鍵結，使得3個RGDfk能夠通過3個PEG₄進行相互鏈接，式(II)中的4P-RGD₃再經由第4個PEG₄左端的NH鍵作為式(I)中4P-RGD₃的鍵結位置。

2.一種具備螯合功能的化合物HYNIC-4P-RGD₃，其化學結構如式(III)：

式(III)，

式(III)中的4P-RGD₃鍵結位置乃通過一個PEG₄左端的NH鍵，而該化合物的合成是通過一種含有肼煙酸(Hydrazinonicotinic acid，HYNIC)的HYNIC-OSu(sodium succinimidyl6-(2-(2-sulfonatobenzaldehyde)hydrazono)nicotinate)的螯合劑，其化學結構如式(IV)，

式(IV)：

與一種4P-RGD₃的原型化合物進行結合而產生，其中式(III)的4P-RGD₃如權利要求項1中的式(II)所示，式(II)中所示PEG₄的NH位置為式(III)中4P-RGD₃與HYNIC-OSu進行結合的位置。

3.一種化合物的制備方法，關于權利要求第2項中該化學結構式(III)化合物的制備方法，包含以下步驟：

將13.5mg HYNIC-OSu和9.0mg 4P-RGD₃溶解在2.0mL的二甲基甲酰胺(Dimethylformamide，DMF)中，再滴加過量的二異丙基乙胺(N，N-Diisopropylethylamine，DIEA)后，在室溫下將混合物持續攪拌直至反應完成獲得一混合物，向該混合物中加入2.0mL水并使用純的三氟乙酸(Trifluoroacetic acid，TFA)將pH值調整到3-4范圍而獲得一混合液，進一步將該混合液經由HPLC分離純化步驟如下：使用的配備為含紫外光檢測器的高效液相色譜分析系統和半制備色譜柱，梯度洗脫流速為2.5mL/分鐘，收集保留時間為18分鐘的組分而獲得一收集液體，將該收集液體經冷凍干燥后得到目標產物為HYNIC-4P-RGD₃白色粉末。

4.一種化合物的制備方法，關于權利要求第1項中該化學結構式(I)化合物的制備方法，包含以下步驟：

將含有20-25μg的HYNIC-4P-RGD₃白色粉末凍干瓶注入5mg苯磺酸三鈉鹽(trisodium triphenylphosphine-3，3′，3″-trisulfonate，TPPTS)、6.5mg甘胺酸(Glycine)、40mg甘露糖醇(mannitol)、38.5mg琥珀酸二鈉六水合物(Disodium succinate solution)、12.7mg的琥珀酸溶液(Succinic acid)及1.0-1.5ml具1110-1850MBq活度的Na^99mTcO₄溶液，而獲得一反應液，將該反應液的瓶在沸水浴中加熱，然后將靜置在室溫下，可得^99mTc-4P-RGD₃溶液樣品，再使用radio-HPLC放射性高效液相色譜系統分析該溶液樣品的放射化學純度，梯度洗脫流速為1.0mL/分鐘。