[發明專利]苯甲酮類化合物及其藥物組合物和用途

有效

• 申請號: 201510056911.0
• 申請日: 2015-02-03
• 公開（公告）號: CN104610211B
• 公開（公告）日: 2016-10-19
• 發明（設計）人: 徐宏喜;付文衛;吳曼;勞遠至;祝倫倫;譚紅勝
• 申請（專利權）人: 上海中醫藥大學
• 主分類號: C07D311/00
• 分類號: C07D311/00;A61K31/352;A61P35/00
• 代理公司: 上海精晟知識產權代理有限公司 31253
• 代理人: 馮子玲

技術領域

本發明屬于藥學領域，提供了一種苯甲酮類化合物及其藥物組合物和用途。

背景技術

據世界衛生組織統計，癌癥已經成為全人類最主要的死因之一，全世界每年癌癥新發病人數超過1000萬人，年死亡人數超過700萬，造成經濟損失超過1萬億美元，相當于全球生產總值的1.5％。腫瘤也是嚴重危害我國人民健康的重大疾病，是國家科技重大專項“重大新藥創制”所針對的10類(種)重大疾病之一。因此抗腫瘤研究領域成為當今生命科學研究中極富挑戰性且意義重大的領域。目前，雖然抗腫瘤藥物研究己經取得了很大的進步，腫瘤患者生存時間明顯延長，特別是白血病、惡性淋巴瘤的治療有了突破，但對嚴重危害人類生命健康的，占惡性腫瘤90％以上的實體瘤仍未能達到令人滿意的療效。

隨著腫瘤生物學及相關學科的飛速發展，人們逐漸認識到細胞癌變的本質是細胞信號轉導通路的失調導致的細胞無限增殖，隨之而來的是抗腫瘤藥物研發理念的重大轉變。研發的焦點正在從傳統細胞毒藥物轉移到針對腫瘤細胞內異常信號系統靶點的特異性新一代抗腫瘤藥物。不同于傳統細胞毒藥物選擇性差、毒副作用強、易產生耐藥性等特點，靶點特異性抗腫瘤藥針對于正常細胞和腫瘤細胞之間的差異，達到了高選擇性、低毒性的治療效果，因此有著巨大的應用前景，成為21世紀腫瘤生物治療的最新發展方向。

當前抗腫瘤藥物作用機理大致分為以下幾類：1、削弱細胞分裂能力：促使細胞停止分裂并壞死；2、誘導細胞死亡：其中又包括細胞凋亡(Apoptosis)或稱程序化細胞死亡，即細胞在一定的生理或病理條件下，遵循自身的程序，自己結束其生命的過程，最后細胞脫落離體或裂解為若干凋亡小體，被其他細胞吞噬；自噬性細胞死亡(Autophagy)，即細胞將不需要的物質或細胞器運輸至溶酶體并降解，從而實現細胞死亡的過程；細胞壞死(Necrosis或Necroptosis)，即通過激活TNF-α，FasL或TRAIL等表皮受體，并且激活RIP蛋白家族的一類細胞死亡的過程。3、抑制腫瘤細胞侵潤(Invasion)和轉移(Metastasis)：包括抑制單個腫瘤細胞轉移到別的器官，以及抑制腫瘤細胞對器官的侵入性破壞等。隨著近幾十年來對細胞死亡信號通路的深入了解，揭示了許多可以作為藥物靶點的基因和蛋白，使得抗腫瘤藥物的研究有了更大的空間。例如，在細胞凋亡過程中，許多癌基因、原癌基因和抑癌基因都參與了調控過程，包括Caspases、Apaf-1、Bcl-2、Fas、c-myc、p53等。

發明內容

本發明首先提供了一種具有結構式(Ⅰ)的能夠抗腫瘤的苯甲酮類化合物GarcimultifloroneⅠ，或其藥學上可接受的鹽、水合物或前藥，所述結構式(Ⅰ)為：

分子式：C₃₃H₄₀O₆分子量：532.3

本發明還提供了上述化合物的相應的所有藥學上可以接受的鹽、水合物或前藥。這些鹽可以由化合物中帶正電荷的部分(例如，胺基)與具有相反電性的帶負電荷(例如，三氟醋酸)形成；或者由化合物中帶負電荷的部分(例如，羧基)與正電荷(例如，鈉、鉀、鈣、鎂)形成。化合物可以含有一個非芳香性的雙鍵，具有一個或多個不對稱中心。所以，這些化合物可以作為外消旋的混合物、單獨的對映異構體、單獨的非對映異構體、非對映異構體混合物、順式或反式異構體存在。所有這些異構體都是可預期的。所述的“結構式(Ⅰ)的化合物的前藥”通常指一種物質，當用適當的方法施用后，可在受試者體內進行代謝或化學反應而轉變成結構式(Ⅰ)的至少一種化合物或其鹽。

本發明的結構式(Ⅰ)的化合物可通過本領域的常規方法如醇提、層析等從多花山竹子等植物中提取獲得，亦可通過商業途徑購買或者利用市售原料，通過現有技術中傳統的化合物合成方法合成獲得。本領域的普通技術人員根據現有公知技術可以合成本發明的化合物。合成的化合物可以進一步通過柱色譜法、高效液相色譜法或結晶等方式進一步純化。