[發明專利]一種阿魏酸酯類化合物及其制備方法

有效

• 申請號: 201510055982.9
• 申請日: 2015-02-04
• 公開（公告）號: CN104592025B
• 公開（公告）日: 2017-05-17
• 發明（設計）人: 陳雛;杜俊蓉;吳燕
• 申請（專利權）人: 楊安民
• 主分類號: C07C69/734
• 分類號: C07C69/734;C07C67/08;A61K31/216;A61P25/00;A61P9/00;A61P1/08;A61P25/06;A61P25/04;A61P27/16
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種阿魏酸酯類化合物及其制備方法，具體涉及阿魏酸-天麻酚類孿藥化合物，屬于醫藥領域。

背景技術

頭痛、眩暈及神經衰弱均為臨床常見疾病，表現及致病因素復雜多樣，通常認為血管和神經功能的失調是其重要且相互影響的致病因素。

血管性頭痛是指頭部血管舒縮功能障礙及大腦皮層功能失調，或某些體液物質暫時性改變所引起的臨床綜合征。以一側或雙側顳部陣發性搏動性跳痛、脹痛或鉆痛為特點，可伴有視幻覺、頭暈、畏光、偏盲、惡心嘔吐等血管自主神經功能紊亂癥狀。它包括偏頭痛、叢集性頭痛、高血壓性頭痛、腦血管性疾病所引起的頭痛。

神經性頭痛則是由于長期的神經活動處于緊張與疲勞狀態，或強烈的精神刺激引起大腦功能活動紊亂，造成疼痛耐受性的閾值降低與頭部肌肉緊張，從而引發的頭痛，主要癥狀為持續性的頭部悶痛、沉重感、壓迫感，可在疲勞、用腦過度、睡眠不足或情緒不好時加重，同時伴有眩暈、睡眠障礙、多夢、注意力不集中、工作能力下降、記憶力減退、心慌氣短、腰膝酸軟、手足顫動、情緒急躁、焦慮多疑等其它神經衰弱的癥狀。

隨著工作壓力的增大和生活節奏的加快，頭痛、眩暈及神經衰弱的發病率呈上升趨勢，不僅給患者及其家庭帶來極大的痛苦和沉重的醫藥負擔，同時還會引發不同程度的心理、社會及經濟問題。但是，目前尚缺乏有效的治療藥物。對于頭痛常采用非甾體抗炎藥、止痛藥對癥治療，或者給予選擇性鈣通道阻滯劑或5-羥色胺受體激動劑類的藥物。但這些藥物往往只是短暫止痛，停藥后易復發，且作用較為單一，副作用較大，長期服用可能引發藥物依賴，故不宜長期或大量服用。眩暈常反復發作，發作期治療以減輕迷路積水緩解癥狀為主，如滴注20％甘露醇；對于嚴重眩暈、嘔吐、心悸的患者可給予鎮靜、止吐治療，但目前的藥物治療效果尚不理想。

本發明人研究發現，阿魏酸、天麻素和豆腐果苷等中藥或植物藥成分均可治療頭痛。但阿魏酸的作用側重于改善腦血管狀態，而天麻素和豆腐果苷的作用側重于調節神經功能，不但具有鎮痛活性，還有較好的鎮靜、安眠和抗眩暈作用。

阿魏酸，化學名為4-羥基-3-甲氧基苯丙烯酸，是中藥當歸、藁本、川芎等的活性成分之一。阿魏酸具有抗血栓、抗血小板聚集、抗動脈粥樣硬化、降血脂、抗氧化、抗炎、鎮痛以及神經保護等多種藥理作用。阿魏酸及其鈉鹽臨床用于冠心病、動脈硬化、腦血管病、腎小球疾病、肺動脈高壓、糖尿病性血管病變、脈管炎等血管性疾病的輔助治療以及白細胞和血小板減少，亦用于偏頭痛、血管性頭痛的治療。

天麻素，化學名為4-羥甲基苯-β-D-吡喃葡萄糖苷，具有鎮痛、鎮靜、安眠、抗驚厥、抗癲癇以及神經保護等作用，可增加腦血流量，改善椎底動脈、小腦前后下動脈、迷路動脈及內耳供血不足。天麻素臨床用于神經衰弱、神經衰弱綜合征及血管神經性頭痛等癥(如偏頭痛、三叉神經痛、枕骨大神經痛等)，亦用于腦外傷性綜合征、眩暈癥(如美尼爾病、藥性眩暈、外傷性眩暈、突發性耳聾、前庭神經元炎、椎基底動脈供血不足等)。除天麻素外，中藥天麻中還有4-羥基苯甲醇、4-羥基苯甲醛、4-羥基苯甲酸、香莢蘭醇等多種活性成分。

豆腐果苷，化學名為4-甲酰基苯-β-D-吡喃葡萄糖苷，是一個與天麻素的化學結構和藥理活性都類似的酚苷類化合物。豆腐果苷可恢復大腦皮層興奮與抑制過程間的平衡失調，具有鎮靜、安眠和鎮痛等作用，臨床用于緩解神經官能癥引起的頭疼、頭昏及睡眠障礙，輔助治療原發性頭疼。

現有技術披露了將兩類成分合并使用，如CN102793708A披露了由天麻素和阿魏酸組成的防治老年癡呆的藥物組合物；CN104231013A披露了天麻素阿魏酸酯類化合物用于改善和治療神經衰弱及血管神經性頭痛，可是該化合物進入體內后，在酯酶的作用下裂解成天麻素和阿魏酸，其實際藥效與CN102793708A所述的天麻素和阿魏酸的藥物組合物相同。

現有技術表明，阿魏酸為含羧基的弱酸性化合物，體內半衰期短，生物利用度較低，且親酯性較差，不易透過血腦屏障，導致其腦內藥物濃度低，單純加大給藥劑量不能相應提高其在腦中的濃度(常明向，徐蓮英，陶建生，等.大鼠體內阿魏酸的代謝及藥代動力學研究.中國中藥雜志，1993，18(5)：300～302.以及，林竹貞，姚美村，藍明雄，等.冰片對阿魏酸鈉在小鼠血漿和腦區中分布的影響.中草藥，2008，39(4)：551～556.)。