[發明專利]一種依維莫司的片劑

有效

• 申請號: 201510055759.4
• 申請日: 2015-02-03
• 公開（公告）號: CN104666261B
• 公開（公告）日: 2017-11-10
• 發明（設計）人: 張貴民;丁兵;劉慶曉
• 申請（專利權）人: 山東新時代藥業有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K31/436;A61K47/04;A61K47/38;A61P35/00;A61P37/06
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技術領域

本發明涉及藥物制劑領域，具體地為一種依維莫司的片劑。

背景技術

依維莫司(everolimus)是西羅莫司(Sirolimus，又稱雷帕霉素，即rapamycin)的衍生物，故依維莫司又稱40-O-(2-輕乙基)-雷帕霉素，或40-O-(2-輕乙基)-西羅莫司。

依維莫司，分子式：C₅₃H₈₃NO₁₄，分子量：958.22，結構式如下：

依維莫司是一種mTOR的抑制劑(雷帕霉素哺乳動物靶點)，PI3K/AKT通路下游的一種絲氨酸蘇氨酸激酶。依維莫司由瑞士諾華公司(NovartiS)最先研制開發，商品名certican，2003年首次在瑞典上市，在2006年已全面占領歐洲市場。

FDA批準其用于舒尼替尼或索拉非尼治療晚期腎癌失敗的患者，根據諾華的研究，依維莫司可以減緩腎癌細胞的生長，降低67％的死亡率。通過抑制腫瘤細胞的生長和增殖，直接作用于腫瘤細胞；通過抑制血管發生，導致腫瘤血管分布減少而發揮間接作用(通過有效抑制腫瘤細胞VEGF的生成和VEGF誘導的內皮細胞的增殖)。

2010年，依維莫司被批準用于預防心臟和腎移植患者的器官排異。此外，除了腎細胞癌和器官移植后的排異，依維莫司也正在進行對神經內分泌腫瘤、淋巴瘤、其他癌癥以及結節性硬化癥的研究，可作為單一制劑或者與現有的癌癥治療方法合用。

依維莫司為白色至微黃色粉末，親脂性，25℃時水中溶解度小于0.01％(g/ml)，因此提高其溶出度顯得尤為重要。

中國發明專利CN102138903A公開了一種依維莫司固體口服藥物組合物，包括依維莫司或其衍生物和賦形劑組成的組合物，所述組合物的水溶液的pH值為4～7，所述依維莫司或其衍生物占所述組合物的重量百分比為0.05～5％，通過流化床包裹技術對主藥進行均勻分散。其缺點在于制備工藝復雜，生產操作難度大，成本高；制備過程中用到水或其它溶劑且需要加熱，造成制備的藥物雜質大，穩定性差。

中國發明專利CN 103610646 A公開了一種含依維莫司的固體分散體的制備方法，該方法是將依維莫司與一種高聚物載體HPMC溶于有機溶劑后，經離心噴霧干燥制得。其缺點在于有機溶劑的使用會不會對依維莫司和賦形劑產生影響以及有機溶劑的殘留問題，設備問題，人員操作安全問題，殘留溶劑的檢測問題等，不僅會增加操作工藝的復雜性，還存在安全隱患，同時增加了成本。

目前，諾華上市了依維莫司的片劑和分散片，但是其中含有二叔丁基對甲酚。二叔丁基對甲酚是一種油溶性的有機化合物，因其可以和自由基產生化學反應，并減慢食物中氧化還原反應的速度，由此可以保持食物的顏色、氣味和味道，主要在食品添加劑中被用作抗氧化劑。由于二叔丁基對甲酚具有低毒性，且受潮或光照都會引起變質，日本、羅馬尼亞、瑞典、澳洲、美國等地都禁止在食物中加入。諾華的上市制劑中添加了抗氧劑二叔丁基對甲酚，影響產品的性質，給患者用藥帶來安全性隱患。

發明內容

針對現有技術的不足，本發明提供了一種快速溶出的依維莫司片劑。發明人將固體分散體技術與增溶劑和吸附劑結合，首先制備固體分散體増溶藥物，將藥物的分散體溶液用氣相二氧化硅吸附，再與藥學上可接受的輔料混合均勻，壓片，所得片劑溶出迅速。

具體而言，本發明是通過如下技術實現的：

本發明提供了一種依維莫司片劑，含有依維莫司、羥丙基纖維素、氣相二氧化硅、二乙二醇單乙基醚和其他藥學上可接受的輔料。所述的依維莫司片劑，依維莫司與二乙二醇單乙基醚的重量比為1:6～11。優選地，重量比為1:9。

所述的依維莫司片劑由如下方法制備而成：依維莫司溶解在二乙二醇單乙基醚中，加入羥丙基纖維素，攪拌使溶解，再加入氣相二氧化硅吸附，然后和藥學上可接受的輔料混合均勻，采用直接壓片工藝壓制而成。

所述的依維莫司片劑，依維莫司與羥丙基纖維素的重量比為1:5～6。

所述的依維莫司片劑，依維莫司與氣相二氧化硅的重量比為1:15～22。優選地，重量比為1:20。

所述的藥學上可接受的輔料為填充劑、崩解劑、潤滑劑。