[發(fā)明專利]一種17-羥-巖大戟內酯B的半合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510054513.5
• 申請日: 2015-02-02
• 公開（公告）號: CN104672251B
• 公開（公告）日: 2018-04-24
• 發(fā)明（設計）人: 李軍;趙明;張曉紅;撖志明;賈麗娜;王金蘭;王建飛;張樹軍
• 申請（專利權）人: 齊齊哈爾大學
• 主分類號: C07D493/20
• 分類號: C07D493/20
• 代理公司: 北京隆源天恒知識產權代理事務所(普通合伙)11473
• 代理人: 閆冬

技術領域

本發(fā)明涉及藥物合成領域，具體涉及一種大戟內酯17-羥-巖大戟內酯B(17-hydroxyjolkinolide B)的半合成方法。

背景技術

癌癥，醫(yī)學術語亦稱惡性腫瘤，為由控制細胞生長增值機制失常而引起的一大類疾病，已經成為嚴重危害人類健康的疾病之一。其中白血病是一類造血干細胞惡性克隆性疾病。克隆性白血病細胞因為增殖失控、分化障礙、凋亡受阻等機制在骨髓和其他造血組織中大量增殖累積，并浸潤其他組織和器官，同時正常造血受抑制。在中國，各地區(qū)白血病的發(fā)病率在各種腫瘤中占第六位。巖大戟內酯B(Jolkinolide B)和17-羥-巖大戟內酯B(17-hydroxyjolkinolide B)兩種二萜單體化合物對體外培養(yǎng)的人紅白血病K562細胞及人鼻咽癌CNE2細胞的生長具有較強的抑制作用、可抑制人前列腺LNCaP細胞的增殖活性，其中17-羥-巖大戟內酯B(17-hydroxyjolkinolide B)對這三種人癌細胞的50％細胞增殖抑制濃度(IC50)與阿霉素相當，據報道狼毒大戟(Euphorbiae fischeriana Steud)治療肺癌、肝癌、胃癌等惡性腫瘤臨床療效顯著，但其化合物在天然植物含量較低，范圍分別為0.006％～0.03％和0.001％～0.003％，其單體化合物來源困難，不能滿足目前的科學研究及新藥開發(fā)。

該類物質結構復雜，手性中心多等結構特點，合成難度很高。如Katsumura等研究實現(xiàn)了Jolkinolides型二萜化合物及17-羥-巖大戟內酯B(17-hydroxyjolkinolide B)的全合成，但由于該類化合物結構復雜全合成步驟繁多，收率低，只具有學術價值沒有應用價值，不能滿足目前的科學研究及新藥開發(fā)。而以來源豐富的天然產物為原料，經化學修飾半合成該類物質是一種切實可行的方法。如美國斯坦福大學的Paul A.Wender等人通過來自巴豆油的佛波醇，經過多步反應，成功地合成出巴豆烷二萜prostratin及其類似物，但產率僅為7-16％。因此二萜化合物的化學結構改造和修飾已成為醫(yī)藥界征求候選藥物而努力研究的對象，同時也吸引了越來越多的合成化學家向這一領域展開更深入的合成研究。

本課題組研究狼毒大戟植物化學成分時發(fā)現(xiàn)與巖大戟內酯B(jolkinolide B)有類似骨架結構的二萜化合物巖大戟內酯A(jolkinolide A)含量較高，原料易得，如果以巖大戟內酯A(jolkinolide A)為原料半合成巖大戟內酯B(Jolkinolide B)和17-羥-巖大戟內酯B(17-hydroxyjolkinolide B)，增加巖大戟內酯B(jolkinolide B)和17-羥-巖大戟內酯B(17-hydroxyjolkinolide B)的市場供應，降低腫瘤的治療費用，具有重大意義。

發(fā)明內容

本發(fā)明的目的之一在于提供一種17-羥-巖大戟內酯B(17-hydroxyjolkinolide B)的半合成方法，可以提高17-羥-巖大戟內酯B(17-hydroxyjolkinolide B)的產率。

本發(fā)明提供一種17-羥-巖大戟內酯B(17-hydroxyjolkinolide B)的半合成方法，包括以下步驟：

以巖大戟內酯A(Jolkinolide A)為原料，用m-CPBA作為環(huán)氧化試劑，對巖大戟內酯A(Jolkinolide A)環(huán)氧環(huán)上C11位上雙鍵進行成環(huán)反應，得到巖大戟內酯B(Jolkinolide B)；

以NBS為溴化試劑對巖大戟內酯B(Jolkinolide B)內酯環(huán)上C17位上甲基進行溴化反應得到化合物3；

以DMF為溶劑，AgOAc為乙酰化試劑，對化合物3內酯環(huán)上C17位進行脫溴乙酰化反應得到化合物4；

以MeOH為溶劑，Na₂CO₃作為水解反應的堿性試劑，對化合物4內酯環(huán)上C17位乙酰基水解生成17-羥-巖大戟內酯B(17-hydroxyjolkinolide B)。

本發(fā)明還提供一種17-羥-巖大戟內酯B(17-hydroxyjolkinolide B)的半合成方法，包括以下步驟：

以巖大戟內酯A(Jolkinolide A)為原料，用m-CPBA作為環(huán)氧化試劑，對巖大戟內酯A(Jolkinolide A)環(huán)氧環(huán)上C11位上雙鍵進行成環(huán)反應，得到巖大戟內酯B(Jolkinolide B)；