[發(fā)明專利]一種2?氯?N?(4′?氯聯(lián)苯?2?基)煙酰胺的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510053937.X
• 申請日: 2015-02-02
• 公開（公告）號: CN104725303B
• 公開（公告）日: 2017-09-08
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 黃曉瑛;王列平;寧斌科;魏樂;毛明珍;何琦文;張建功;蘇天鐸;陳濤;張曉光;徐澤剛
• 申請（專利權(quán)）人: 西安近代化學(xué)研究所
• 主分類號: C07D213/82
• 分類號: C07D213/82
• 代理公司: 中國兵器工業(yè)集團公司專利中心11011
• 代理人: 梁勇

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種農(nóng)用殺菌劑的合成方法，具體而言，本發(fā)明涉及一種2-氯-N-(4'-氯聯(lián)苯-2-基)煙酰胺(啶酰菌胺)的合成方法。

技術(shù)背景

2-氯-N-(4'-氯聯(lián)苯-2-基)煙酰胺(啶酰菌胺)是德國巴斯夫公司開發(fā)的新型煙酰胺類內(nèi)吸性殺菌劑，殺菌譜較廣，可廣泛用于包括油菜、葡萄、果樹、蔬菜及大田作物，防治白粉病、灰霉病、菌核病及各種腐爛病。

目前，國內(nèi)對灰霉病的防治仍以化學(xué)防治為主，主要用藥有多菌靈、苯菌靈等。由于苯并咪唑類藥劑的連年使用，灰霉病菌對苯并咪唑類藥劑產(chǎn)生了嚴重的抗藥性。啶酰菌胺是線粒體呼吸鏈中琥珀酸輔酶Q還原酶抑制劑，通過與病原菌的細胞內(nèi)線粒體作用，與呼吸鏈中負責電子傳遞的蛋白質(zhì)復(fù)合體Ⅱ結(jié)合，抑制線粒體琥珀酸酯脫氫酶活性，從而阻礙三羧酸循環(huán)，使氨基酸、糖缺乏，阻礙了植物病原菌的能量源ATP的合成，干擾細胞的分裂和生長而使菌體死亡。由于其特有的作用機理，不易產(chǎn)生交互抗性，加之對作物安全與有力的毒理數(shù)據(jù)和生態(tài)效果，是值得重視的新型煙酰胺類殺菌劑。

E.Ammermann等(Anilide Derivatives and Their Use to Conbat Botrytis,EP:0545099,1993)公開了兩種2-氯-N-(4'-氯聯(lián)苯-2-基)煙酰胺的合成方法。第一條路線是以鄰碘苯胺為原料，先與2-氯煙酰氯縮合，再與4-氯苯硼酸進行Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)得到目標產(chǎn)物。該路線采用的原料鄰碘苯胺價格昂貴，不適于工業(yè)化生產(chǎn)。

第二條路線以鄰氯硝基苯和4-氯苯硼酸為原料，經(jīng)Suzuki偶聯(lián)、還原、再與2-氯煙酰氯縮合得到目標產(chǎn)物。但是生成聯(lián)苯的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)需要高活性的鈀催化劑，鈀催化劑價格貴且用量較大，因而Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)成本較高。

遲會偉等(啶酰菌胺的合成及生物活性研究，精細化工中間體，2007，37(4)：14-16)一文公開了一種2-氯-N-(4'-氯聯(lián)苯-2-基)煙酰胺的制備方法。該路線以鄰碘苯胺為原料，先與4-氯苯硼酸進行Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，然后再與2-氯煙酰氯進行縮合反應(yīng)得到目標產(chǎn)物。該路線仍然存在原材料價格昂貴的缺點。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足和缺陷，提供一種成本低、收率高的啶酰菌胺的制備方法。

本發(fā)明的2-氯-N-(4'-氯聯(lián)苯-2-基)煙酰胺的合成路線如下：

本發(fā)明的2-氯-N-(4'-氯聯(lián)苯-2-基)煙酰胺的合成方法，包括以下步驟：

(1)氮氣保護下將鄰氯硝基苯、溶劑A、堿加入三口燒瓶中，攪拌10min后加入催化劑，升溫至50℃滴加4-氯苯硼酸和溶劑B的混合溶液，滴加完后升溫至回流保溫反應(yīng)6h，冷卻至室溫后，過濾，水洗至中性，濃縮，石油醚重結(jié)晶，得到4'-氯-2-硝基聯(lián)苯；其中鄰氯硝基苯、催化劑、4-氯苯硼酸、堿的摩爾比為1.0:0.0005～0.05:1～2.0:1～4.0。

(2)將4'-氯-2-硝基聯(lián)苯、還原鐵粉、氯化銨、溶劑B和水加入三口瓶中，升溫至40℃滴加冰醋酸，滴加完后升溫至回流保溫反應(yīng)5h，冷卻至室溫后，過濾，濃縮后用乙酸乙酯溶解，水洗至中性并干燥，濃縮得到4'-氯-2-氨基聯(lián)苯；其中4'-氯-2-硝基聯(lián)苯、鐵粉、氯化銨、醋酸的摩爾比為1.0:3.0～10.0:1～2.0:1～2.0。

(3)將4'-氯-2-氨基聯(lián)苯、溶劑C加入三口瓶中，攪拌并升溫至回流，緩慢滴加含)2-氯煙酰氯和溶劑的混合溶液，滴完后保溫反應(yīng)5h，冷卻至室溫后，分液并水洗，濃縮冷卻得到2-氯-N-(4'-氯聯(lián)苯-2-基)煙酰胺；其中4'-氯-2-氨基聯(lián)苯、2-氯煙酰氯的摩爾比為1.0:1.0～2.0。

步驟(1)中所述的堿選自無機堿或有機堿，無機堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉或叔丁醇鉀；有機堿為三乙胺、吡啶或N,N-二甲基苯胺。

步驟(1)中所述的溶劑A為甲苯、甲醇、乙醇、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、正己烷或環(huán)己烷，優(yōu)選正己烷。

步驟(1)中所述的催化劑為雙(三苯基膦)二氯化鈀或四(三苯基膦)鈀。

步驟(2)中所述的溶劑B為甲醇或乙醇，優(yōu)選甲醇。

步驟(3)中所述的溶劑C為甲苯、二甲苯、四氫呋喃或二氯乙烷，優(yōu)選二甲苯。

步驟(3)中的后處理依次為分液、水洗、濃縮、冷卻。