[發明專利]一類角環素化合物及其在制備抗腫瘤或抗菌藥物中的應用

有效

• 申請號: 201510053130.6
• 申請日: 2015-01-30
• 公開（公告）號: CN104744533B
• 公開（公告）日: 2017-08-25
• 發明（設計）人: 鞠建華;宋永相;李潔;黃洪波
• 申請（專利權）人: 中國科學院南海海洋研究所
• 主分類號: C07H17/04
• 分類號: C07H17/04;C07D493/14;C07D309/10;A61K31/7048;A61K31/357;A61K31/351;A61P35/00;C12N1/20;C12P19/60;C12P17/06;C12P17/18;C12R1/465
• 代理公司: 廣州科粵專利商標代理有限公司44001
• 代理人: 劉明星

技術領域：

本發明屬于天然產物領域，具體涉及三個海洋來源的角環素類化合物及其在制備抗腫瘤或抗菌藥物中的應用。

背景技術：

各種惡性腫瘤、致病性細菌尤其是耐藥性的侵擾，不僅嚴重威脅人類的生命和生活質量，而且也是社會經濟發展的重要包袱。近年來，隨著社會經濟的發展，惡性腫瘤引起的各種癌癥疾病給人們造成的傷害不但沒有減輕，反而逐漸成為引起我國死亡的主要原因。同時，具有很強耐藥活性的所謂“超級細菌”不斷出現，使得原有的抗生素治療顯得有些跟不上時代的要求。因此，加快具有抗腫瘤、抗耐藥細菌等新型藥物的研發，來解決當前面對的不斷出現的各種癌癥和耐藥細菌給人類所造成的困境，已經成為當前新藥研發的緊迫任務。

角環素是一類具有重要生物活性的化合物，包括具有抗腫瘤、抗菌、抗病毒、酶抑制等重要活性。具有芳香角環(benz[α]anthracene)基本骨架的該類化合物Tetrangomycin和tetrangulol在1965年和1966年分別被Dann和Kunstmann等人報道。在以后陸續報道的角環素化合物中，基本上是以化合物Tetrangomycin和tetrangulol為基礎的衍生物，以tetrangulol為骨架的糖苷衍生物中，通常見到的為在C-8位以C-O鍵連接的糖苷單元，而在C-9位以C-C鍵連接的糖苷結構，除在1970年通過化學方法得到了aquayamycin的脫羥基衍生物dehydroxyaquayamycin外，此后該類化合物鮮有報道，直到2012年，dehydroxyaquayamycin做為一株海洋鏈霉菌Streptomyces sp.的次級代謝產物才被Supong等報道。

發明內容：

本發明的第一個目的是提供一類具有抗腫瘤活性和抗菌活性，海洋來源的角環素化合物及其藥用鹽。

本發明的角環素化合物及其藥用鹽，其特征在于，其結構如式(Ⅰ)所示：

其中化合物1：

化合物2：

化合物3：

本發明人通過對初篩具有抑菌活性的海洋放線菌-紅灰鏈霉菌(Streptomyces rubrogriseus)SCSIO 11594的發酵提取物進行分離，得到如式(Ⅰ)所示的三個角環素類化合物(化合物1-2)以及化合物3，其中化合物1和2為結構新穎的化合物。

因此本發明的第二個目的是提供紅灰鏈霉菌(Streptomyces rubrogriseus)SCSIO 11594在制備上述化合物1、2和3中的應用。

通過對化合物1、化合物2和化合物3的抗腫瘤活性評價，發現化合物2對肺癌細胞株、鼻咽癌細胞株(CNE2)、乳腺癌細胞株(MCF-7)、人肝癌細胞(HepG-2)具有顯著抑制作用，其IC₅₀值在0.25-0.56μM，比陽性對照藥物順鉑的活性高出一個數量級，而對正常肝細胞HL7702的IC₅₀值卻為3.67μM，因此，該化合物做為先導藥物具有較強的成藥研究前景。

本發明的第三個目的是提供化合物2，或其可藥用鹽，在制備抗腫瘤藥物中的應用。

一種抗腫瘤藥物，其特征在于，包含有效量的作為活性成份的如式(Ⅰ)所示的化合物2，或其藥用鹽，和藥學上可以接受的載體。

所述的抗腫瘤藥物優選為抗肺癌、鼻咽癌、乳腺癌和肝癌藥物。

通過對化合物1、化合物2和化合物3的抑菌活性評價，發現化合物1-3對大腸桿菌(Escherichia coli ATCC 25922)，金黃色葡萄球菌(Staphyloccocus aureus ATCC 29213)，糞鏈球菌(Enterococcus faecalis ATCC29212)，藤黃微球菌(Micrococcus luteus)，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MREA)在初始濃度為64μg/mL表現出抑制活性，而化合物3對耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE shhs-E1)具有選擇性抑制活性，其MIC值為16μg/mL。

本發明的第四個目的是提供化合物1、2或3，或其可藥用鹽，在制備抗菌藥物中的應用。

一種抗菌藥物，其特征在于，包含有效量的作為活性成份的如式(Ⅰ)所示的化合物1、2或化合物3，或其藥用鹽，和藥學上可以接受的載體。

所述的抗菌藥物優選為抗大腸桿菌，金黃色葡萄球菌，糞鏈球菌，藤黃微球菌，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的藥物。進一步優選，當為化合物3時，所述的抗菌藥物為抗耐甲氧西林表皮葡萄球菌的藥物。