[發(fā)明專(zhuān)利]一種7-氯-1-乙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯的制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201510052464.1
• 申請(qǐng)日: 2015-02-02
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104774178A
• 公開(kāi)（公告）日: 2015-07-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 蔣成君
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 浙江科技學(xué)院
• 主分類(lèi)號(hào): C07D215/56
• 分類(lèi)號(hào): C07D215/56
• 代理公司: 杭州求是專(zhuān)利事務(wù)所有限公司 33200
• 代理人: 張法高

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及化合物的合成工藝，尤其涉及一種7-氯-1-乙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯的制備方法。

背景技術(shù)

7-氯-1-乙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯是合成諾氟沙星的關(guān)鍵中間體(陳振華，諾氟沙星生產(chǎn)工藝淺析，廣東藥學(xué)，2002，12(2)，31-32；慈天元，諾氟沙星合成工藝的綜述，青島醫(yī)藥衛(wèi)生，2009，41(3)，219-222)。

Patil,Shital?J.等(World?Journal?of?Pharmaceutical?Research,3(Suppl.7),596-615；2014)以7-氯-6-氟-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯為原料與溴乙烷反應(yīng)合成了7-氯-1-乙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯；Dixit,Sandeep?K.等(European?Journal?of?Medicinal?Chemistry,51,52-59；2012)也以溴乙烷為原料合成了7-氯-1-乙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯；Dixit,Sandeep?Kumar等(Medicinal?Chemistry?Research,23(12),5237-5249；2014)以碘乙烷為原料合成了7-氯-1-乙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯；Amarante,Giovanni?W.等(Tetrahedron,66(24),4370-4376；2010)也以碘乙烷為原料合成了7-氯-1-乙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯；溴乙烷與碘乙烷價(jià)格昂貴，并且溴乙烷沸點(diǎn)低，蒸氣有毒，濃度高時(shí)有麻醉作用。能刺激呼吸道，碘乙烷屬中等毒類(lèi)化合物。

劉希樂(lè)(1-乙基-7-氯-6-氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸的合成工藝優(yōu)化，南京理工大學(xué)，碩士論文，2006)以碳酸二乙酯和磷酸三乙酯為原料合成了7-氯-1-乙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯。這兩種原料價(jià)格便宜，但是操作不當(dāng)就得不到目標(biāo)產(chǎn)物，并且原子利用率非常低。Pintilie,L.等(Roumanian?Biotechnological?Letters,8(2),1197-1204；2003)以硫酸二乙酯為原料合成了7-氯-1-乙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯，但是收率較低，僅有84％。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種7-氯-1-乙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯的制備方法。

本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

以N,N-二甲基甲酰胺為溶劑，在高壓釜中加入7-氯-6-氟-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯，攪拌下加入縛酸劑，縛酸劑與7-氯-6-氟-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯的摩爾比為1～1.1：1，通入氯乙烷氣體，壓力0.1-0.5MPa，升溫至100～120℃，反應(yīng)5～10小時(shí)至氯乙烷壓力不下降，減壓濃縮回收N,N-二甲基甲酰胺，加水，冷卻到80～90℃，用乙酸調(diào)pH值為7～8，靜止分層，分去水層，有機(jī)層升溫到150～200℃，脫水，冷卻到20～30℃，得到7-氯-1-乙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯。所述的縛酸劑為氫氧化鈉或氫氧化鉀。

該方法以氯乙烷為原料，價(jià)格低廉，反應(yīng)條件溫和，環(huán)境友好，可以用于工業(yè)化大生產(chǎn)。

具體實(shí)施方式

本發(fā)明反應(yīng)方程式如下：

以N,N-二甲基甲酰胺為溶劑，在高壓釜中加入7-氯-6-氟-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯，攪拌下加入縛酸劑，縛酸劑與7-氯-6-氟-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯的摩爾比為1～1.1：1，通入氯乙烷氣體，壓力0.1-0.5MPa，升溫至100～120℃，反應(yīng)5～10小時(shí)至氯乙烷壓力不下降，減壓濃縮回收N,N-二甲基甲酰胺，加水，冷卻到80～90℃，用乙酸調(diào)pH值為7～8，靜止分層，分去水層，有機(jī)層升溫到150～200℃，脫水，冷卻到20～30℃，得到7-氯-1-乙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯。所述的縛酸劑為氫氧化鈉或氫氧化鉀。溶劑用量滿足本反應(yīng)正常進(jìn)行即可，一般的溶劑用量占反應(yīng)釜體積的1/3-2/3，優(yōu)選的占反應(yīng)釜體積的1/2。

實(shí)施例1