[發(fā)明專利]一種用近紅外光控制H2S釋放的復(fù)合納米粒子及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510051719.2
• 申請日: 2015-02-02
• 公開（公告）號: CN104673753B
• 公開（公告）日: 2017-07-14
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 鄧留;陳民;陳萬松;劉又年
• 申請（專利權(quán)）人: 中南大學(xué)
• 主分類號: C12N5/09
• 分類號: C12N5/09;C07C323/16;C07C319/14
• 代理公司: 長沙市融智專利事務(wù)所43114
• 代理人: 魏娟

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種利用近紅外光控制H₂S釋放的新型復(fù)合納米粒子及其制備方法和應(yīng)用，屬于生物化學(xué)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

一直以來，H₂S被認為是有毒氣體。它不僅對哺乳動物的眼睛以及呼吸系統(tǒng)有強烈的刺激作用，如果大量吸入的話可能還會導(dǎo)致意識模糊，心力衰竭等生理反應(yīng)。但最近研究表明，H₂S和CO，NO一樣是一種生物氣體分子，具有十分重要的生理意義。H₂S與含氧物質(zhì)和含氮物質(zhì)有很高的反應(yīng)活性，比如雙氧水，過氧化物，超氧化物，亞硝基等，是生物體內(nèi)重要的抗氧化劑和清除劑。更重要的是，H₂S可以與半胱氨酸發(fā)生巰基化反應(yīng)并連接在血紅素的鐵中心上。這一過程對血管舒張，神經(jīng)調(diào)節(jié)，炎癥治療有重要的調(diào)節(jié)作用。

以前研究所用的H₂S供體，主要是無機硫化物，例如Na₂S，NaHS等。因為這些無機鹽釋放H₂S的速度很快，控制釋放時間非常困難，也很難模仿生物體內(nèi)H₂S的釋放，所以不能滿足人們的研究需要。Nelmi O.Devarie-Baez等報道的有機H₂S供體能連續(xù)可控的釋放H₂S氣體，其濃度也與生物體內(nèi)源性H₂S濃度相當(dāng)(Nelmi O.Devarie-Baez et al.，Org.Lett.,2013,15(11),2786–2789)。然而現(xiàn)有的大多數(shù)有機H₂S供體需要紫外光照射才能產(chǎn)生H₂S，紫外光對組織細胞的傷害很大且組織穿透力也不強，所以阻礙了這類H₂S供體在生物體內(nèi)的應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容

針對現(xiàn)有技術(shù)中H₂S供體存在需要能量較強的紫外光照才能釋放H₂S，且H₂S的釋放速度難以控制等缺陷，使其應(yīng)用受到局限，本發(fā)明的目的是在于提供一種穩(wěn)定性好，可在近紅外光照下釋放H₂S，且釋放速率可調(diào)控的復(fù)合納米粒子。

本發(fā)明的另一個目的是在于提供一種操作簡單、反應(yīng)條件溫和制備所述復(fù)合 納米粒的方法。

本發(fā)明的第三個目的是在于提供所述復(fù)合納米粒子的應(yīng)用，所述復(fù)合納米粒子與細胞相容性好，對細胞毒害小，應(yīng)用于培養(yǎng)在近紅外光照下可釋放H₂S，且釋放速度可調(diào)控的供體細胞，且在H₂S釋放過程中，對細胞損害小。

本發(fā)明提供了一種用近紅外光控制H₂S釋放的復(fù)合納米粒子，該復(fù)合納米粒子由有機H₂S供體分子(SP)通過聚乙二醇-油胺(mPEG-OM)媒介負載在上轉(zhuǎn)換納米粒子(UCNPs)表面構(gòu)成；所述的有機H₂S供體分子具有式1結(jié)構(gòu)：

其中，

R₁和R₂各自獨立地選自羥基、胺基、C_1-4的烷氧基、苯甲氧基、苯環(huán)上具有富電子取代基團的苯甲氧基中的任意一種，R₃選自C_1-4的烷基。

所述的富電子取代基團為C_1-4的烷氧基、氨基或胺基。

優(yōu)選的有機H₂S供體分子具有如下結(jié)構(gòu)中的一種：

其中，R₄為C_1-4的烷氧基、氨基或胺基中一種。

本發(fā)明具有式1結(jié)構(gòu)的有機H₂S供體分子中R₁、R₂、R₃、R₄分別在上述范圍內(nèi)選擇時得到的不同的有機H₂S供體分子受激發(fā)釋放H₂S的波長為320～370nm，在紫外光區(qū)。

優(yōu)選的復(fù)合納米粒子在近紅外光照射下可釋放H₂S。

本發(fā)明的有機H₂S供體分子的制備方法如下：將化合物a與烷基或烷氧基鋁 在冰浴條件下反應(yīng)，得到中間體b；中間體b與三溴化磷進行溴代反應(yīng)，得到中間體c；中間體c與硫脲在室溫下發(fā)生取代反應(yīng)，得到中間產(chǎn)物d，中間產(chǎn)物與焦亞硫酸鈉進行脫氨反應(yīng)，得到中間體e；中間體e與丙酮在TiCl₄催化下反應(yīng)，得到目標(biāo)產(chǎn)物f。