[發明專利]一種黃體酮中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201510051620.2
• 申請日: 2015-01-30
• 公開（公告）號: CN104725454B
• 公開（公告）日: 2017-02-22
• 發明（設計）人: 周建生;楊艷青;鄭建雄;常文勝;侯海波
• 申請（專利權）人: 湖北竹溪人福藥業有限責任公司
• 主分類號: C07J9/00
• 分類號: C07J9/00
• 代理公司: 湖北武漢永嘉專利代理有限公司42102
• 代理人: 喬宇

技術領域

本發明涉及甾體藥物中間體的制備方法，具體是涉及一種黃體酮中間體的制備方法。

背景技術

黃體酮為孕激素類藥，具有孕激素的一般作用。在月經周期后期能使子宮內膜為分泌期改變，為孕卵著床提供有利條件，在受精卵植入后，胎盤形成，可減少妊娠子宮的興奮性，使胎兒能安全生長。在與雌激素共同作用時，可促使乳房發育，為產乳做準備。本品可通過對下丘腦的負反饋，抑制垂體前葉促黃體生成激素的釋放，使卵泡不能發育成熟，抑制卵巢的排卵過程。

國內的黃體酮生產廠家，普遍利用薯蕷皂素或穿地龍皂素，經過開環，氧化，水解，得到雙烯醇酮醋酸酯，再利用雙烯醇酮醋酸酯經過氫化，水解，沃氏氧化得到黃體酮，該工藝路線長，原料皂素地域性強，資源有限，操作繁瑣，環境污染大。

近來，越來越多的學者利用植物甾醇及其發酵產物4-AD為原料來合成黃體酮:

一：以豆甾醇為原料，其工藝如下：

上述工藝以化合物Ⅰ的發酵產物(20S)-20-羥甲基孕-4-烯-3-酮為原料合成化合物Ⅲ，然后化合物Ⅲ可以經過兩步反應合成黃體酮。

二：以4-AD為原料，其工藝如下：

上述兩種工藝的生產路線相對較長，因此開發一種原料資源豐富，快速的工藝路線顯得至關重要。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供一種生產成本低廉，快速的黃體酮中間體的制備方法。

為解決上述技術問題，本發明采用的技術方案為：

一種黃體酮中間體的制備方法，它是將化合物Ⅰ經過次氯酸鈣氧化后，再經鉻酐氧化兩步制得黃體酮中間體Ⅲ，反應路線如下：

按上述方案，所述次氯酸鈣氧化為：將化合物Ⅰ加入裝有乙酸乙酯的反應瓶中，攪拌溶解，往反應瓶中加入次氯酸鈣氧化劑，控溫反應，TLC點板至原料反應完全，加入亞硫酸氫鈉終止反應，靜置分層，水洗乙酸乙酯層至中性，濃縮乙酸乙酯至干得到化合物Ⅱ。

按上述方案，所述的乙酸乙酯的體積和化合物Ⅰ的質量的比例為8～10:1ml/g。

按上述方案，所述的次氯酸鈣氧化劑為：次氯酸鈣，溴化鈉，水的混合物，其中各組分與化合物Ⅰ的質量的比例為：0.26～0.3:0.012～0.015:2～3:1。

按上述方案，所述的亞硫酸氫鈉和化合物Ⅰ的質量比例為0.18～0.20:1。

按上述方案，所述的反應溫度為：20～30℃；所述的反應時間為：2～3h。

按上述方案，所述鉻酐氧化為：向裝有化合物Ⅱ的反應瓶中加入冰醋酸，醋酐攪拌溶解物料，降溫至10℃以下；加入鉻酐氧化劑，溫度迅速上升至70～80℃時，TLC監控至原料反應完全，升溫濃出冰醋酸，加入環己烷溶解萃取化合物Ⅲ，水洗環己烷層至中性，濃干環己烷層，得化合物Ⅲ的粗品，向其中加入無水乙醇升溫溶解化合物Ⅲ的粗品，降溫析晶，抽濾得到化合物Ⅲ。

按上述方案，所述的冰醋酸的體積和化合物Ⅱ的質量的比例為0.6～0.8:1ml/g；

按上述方案，所述醋酐的體積和化合物Ⅱ的質量的比例為1.8～2.0:1ml/g。

按上述方案，所述的降溫后體系溫度為5～10℃。

按上述方案，所述的鉻酐氧化劑為三氧化鉻，乙酸鈉，冰乙酸和水的混合物，其中各組分與化合物Ⅱ的質量的比例為：0.5～0.52:0.2～0.25:0.7-0.8:0.3～0.35:1。

按上述方案，所述的反應時間為40～50min。

按上述方案，所述的析晶溫度為0～5℃；析晶時間為2h。

按上述方案，所述的環己烷的體積與化合物Ⅱ的質量的比為15～20:1ml/g。

按上述方案，所述的無水乙醇的體積與化合物Ⅱ的質量的比為0.8～1.0:1ml/g。

本發明的有益效果：

利用豆甾醇為原料，資源更豐富。

合成時間短，高效，合成中間體純度高，收率：≥65％；HPLC:≥98％。

具體實施方式

實施例一：

(1)次氯酸鈣氧化