[發明專利]一種高選擇性5?羥色胺5?HT2C受體激動劑WAY163909的用途

有效

• 申請號: 201510048646.1
• 申請日: 2015-01-30
• 公開（公告）號: CN104666305B
• 公開（公告）日: 2017-11-10
• 發明（設計）人: 董六一;章功良;吳縣;劉歡;陶欣榮;王亞男;江勤
• 申請（專利權）人: 安徽醫科大學
• 主分類號: A61K31/551
• 分類號: A61K31/551;A61P25/36
• 代理公司: 合肥金安專利事務所34114
• 代理人: 金惠貞

技術領域

本發明屬于用于治療嗎啡等阿片類物質的成癮和戒斷行為的藥物領域，具體涉及一種高選擇性5-羥色胺5-HT_2C受體激動劑在用于治療嗎啡等阿片類物質的成癮和戒斷行為的新用途。

背景技術

阿片類物質成癮的危害和機制

阿片類藥物如嗎啡及其化學合成衍生物海洛因的濫用、依賴和成癮已成為我國以及許多其他國家特別是西南亞、中亞、東南歐和北美洲等地區日益嚴重的社會問題（World Drug Report 2013，United Nations Office on Drugs and Crime）。中國的吸毒人群以濫用海洛因等阿片類毒品為主，截至2013年底，全國累計登記吸毒人員247.5萬名，其中濫用阿片類毒品人員135.8萬名、濫用合成毒品人員108.4萬名，分別占54.9%和43.8%；2013年全國新發現登記吸毒人員36.5萬余名(2014年中國禁毒報告, 國家禁毒委員會辦公室、公安部禁毒局)。阿片類毒品成癮嚴重損害了患者的身心健康、增加家庭和社會負擔和誘發了各種違法犯罪活動。尋找一種安全有效、能迅速脫毒和戒毒,預防復發的藥物是神經藥理學家面臨的一個巨大挑戰。

藥物成癮是以不由自主、不擇手段和不計后果地攝取某種物質為特征的慢性、復發性疾病。誘發成癮的原因包括正性強化因素(精神欣快感、獎賞效應) 、負性強化因素(逃避現實、減輕戒斷癥狀) 及條件性強化因素（應激、環境）。負性強化因素主要與成癮物質造成的軀體依賴有關, 而正性強化因素及條件性強化因素則與藥物造成的心理依賴及脫癮后的復吸密切相關。目前對于阿片類物質造成的心理依賴及脫癮后的高復吸率的發生機制尚不清楚，臨床上至今尚無理想的解決辦法。

嗎啡作用于腦內內源性阿片肽μ、κ和δ等受體，μ受體是引起成癮性首要的受體，μ受體基因敲除的小鼠對嗎啡不再產生依賴，κ和δ受體也與成癮性有關。在生理條件下，這些受體調控細胞內相應信號轉導通路，從而維持細胞正常代謝和生理穩態。大量和長時間應用嗎啡和外源性阿片類物質遏制了內源性阿片肽的形成和釋放、阿片受體耐受性增加、敏感性下降，致使用藥量越來越大，同時細胞生理穩態失衡。一旦停藥,內源性阿片肽的供應以及受體功能恢復遠遠不能滿足需求，導致軀體去甲腎上腺素(NA) 、乙酰膽堿(ACh) 遞質系統功能亢進，機體功能狀態遂嚴重紊亂，從而產生戒斷反應。

阿片類物質引起的強大的精神獎賞效應是其毒癮形成、維持、復發以及強迫性覓藥行為的基礎。中腦邊緣系統多巴胺獎賞系統與嗎啡成癮的形成和強化密切相關，中腦腹側被蓋區（VTA）DA能神經元投射到伏膈核(NAc)，內側前額葉皮層（PFC）等腦區。目前認為成癮物質增加VTA DA神經元興奮性，導致NAc DA水平增加是產生成癮行為的基礎。正常情況下,VTA 區的DA 能神經元的活動受到GABA 能神經元的緊張性抑制,而GABA 能神經元上存在μ受體,當嗎啡與μ受體激動劑結合后,可抑制GABA 能神經元。減少GABA 的釋放,取消對于DA 能神經元的緊張性抑制,使釋放到NAc 區的DA量增加,作用于D1 受體從而完成阿片的獎賞效應，此外阿片類物質還可通過NAc 區的相應阿片受體，增加DA釋放產生直接效應。除DA外，NE、5-HT和興奮性氨基酸遞質系統也參與嗎啡等阿片類物質成癮、依賴、耐受和戒斷反應。

嗎啡等阿片類物質成癮的藥物治療研究進展

目前臨床上主要的治療手段是用阿片受體激動劑的替代藥物遞減療法，其治療的原理為用半衰期長、成癮性較低的阿片μ受體激動劑來部分滿足吸毒者的要求，然后將藥量逐漸減少，使戒斷癥狀逐漸消失，其代表性藥物有美沙酮（methadone）及丁丙諾啡（buprenorphine）等進行維持治療, 其治療作用的實質是以一種成癮潛力較小的藥物替代外源性阿片或阻斷阿片受體，但這種療法必將造成新的藥癮。

美沙酮是人工合成的阿片受體激動劑，具有嗎啡樣的藥理作用，其與阿片受體親和力大，起效慢，成癮潛力小，維持時間長，作用時間可維持24小時。減輕成癮者求藥心理和強迫性用藥，能降低復吸率，促進行為治療，并使患者能夠專注于維持關系和日常工作等。耐受性和依賴性發生較慢，戒斷癥狀較輕，且口服效果良好。上述特點是美沙酮成為替代遞減療法的主要臨床用藥。口服美沙酮可控制戒斷癥狀，但劑量遞減或停用會引起不同程度的戒斷癥狀，然而長時間使用阿片類藥物可以產生以癮代癮，產生依賴和輕度耐受性，不宜長時間使用。左旋α乙酰美沙酮是一種更長效的美沙酮衍生物，因涉及心律問題（QT間期延長）而被美國FDA限制使用。