[發(fā)明專利]一種舒尼替尼前藥

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510045099.1
• 申請日: 2015-01-28
• 公開（公告）號: CN104610231A
• 公開（公告）日: 2015-05-13
• 發(fā)明（設計）人: 王忠;李慶
• 申請（專利權）人: 廣州艾衡昊醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07D403/06
• 分類號: C07D403/06;A61K31/404;A61P35/00;A61P1/16
• 代理公司: 北京華科聯(lián)合專利事務所(普通合伙) 11130
• 代理人: 孟旭;王為

1.一種式I結構的化合物：

其中，

R₁,R₂獨立為H,C₁‐C₆烷基、C₂‐C₆烯基、C₂‐C₆炔基、C₃‐C₈環(huán)烷基、C₆‐C₁₀芳基、4‐15元雜環(huán)基、5‐15元雜芳基.

X＝O,S?or?NR₄.

R₃,R₄獨立為H,C₁‐C₆烷基、C₂‐C₆烯基、C2‐C6炔基、C3‐C8環(huán)烷基、C6‐C10芳基、4‐15元雜環(huán)基、5‐15元雜芳基.含C1‐C6的醇,羧酸,酰胺,磷酸。

2.根據(jù)權利要求IA和IB所述的化合物，為下式化合物：

其中，R12,R13,R14獨立代表‐C1‐C6烷基、‐C2‐C6烯基、‐C2‐C6炔基、‐C3‐C8環(huán)烷基、‐C6‐C10芳基、‐4‐15元雜環(huán)基、‐5‐15元雜芳基,‐(CH2)n‐(n＝2,3,4,5,6)，Y代表：‐O‐。

3.根據(jù)權利要求2所述的化合物，為下式化合物：

其中，R12,R13為H，R14代表‐N,N‐二甲基氨基甲基，‐叔丁基，苯基，對氟苯基，聯(lián)二苯基，二甲基氨基，環(huán)丙基，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，環(huán)丁基，戊基，異戊基，新戊基，環(huán)戊基，1‐甲基環(huán)丁基，N‐甲基胺基，N‐乙基胺基，N，N‐甲基胺乙基。正己基，環(huán)己基，甲巰基，乙?guī)€基，丙巰基，異丙基巰基，環(huán)丙基巰基，丁基巰基，異丁基巰基，環(huán)丁基巰基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，環(huán)丁氧基。戊胺基，戊巰基，戊氧基，異戊胺基，新戊胺基，特丁基胺基，環(huán)戊胺基，環(huán)戊巰基，環(huán)戊氧基，環(huán)己基胺基，環(huán)己基巰基，環(huán)己基氧基。對甲氧基苯基，對氯苯基，鄰氟苯基等。

4.根據(jù)權利要求3所述的化合物，為下式化合物：

其中，R12,R13為H，R14代表‐N,N‐二甲基氨基甲基，‐叔丁基或苯基的化合物。

5.權利要求2所述的化合物的制備方法，其中的一些化合物的制備方法如下：

其中，R14代表‐N,N‐二甲基氨基甲基，‐叔丁基，苯基，對氟苯基，聯(lián)二苯基，二甲氨基，環(huán)丙基，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，環(huán)丁基，戊基，異戊基，新戊基，環(huán)戊基，1‐甲基環(huán)丁基，N‐甲基胺基，N‐乙基胺基，N，N‐甲基胺乙基。正己基，環(huán)己基，甲巰基，乙?guī)€基，丙巰基，異丙基巰基，環(huán)丙基巰基，丁基巰基，異丁基巰基，環(huán)丁基巰基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，環(huán)丁氧基。戊胺基，戊巰基，戊氧基，異戊胺基，新戊胺基，特丁基胺基，環(huán)戊胺基，環(huán)戊巰基，環(huán)戊氧基，環(huán)己基胺基，環(huán)己基巰基，環(huán)己基氧基。對甲氧基苯基，對氯苯基，鄰氟苯基等。

6.根據(jù)權利要求5所述的制備方法，其中，R14代表‐N,N‐二甲基氨基甲基，‐叔丁基，‐苯基。

7.根據(jù)權利要求5所述的制備方法，A使用以下方法制備：

將500毫克舒尼替尼(Sunitinib)溶于14毫升DMF中，然后在0℃下加入405毫克30％的甲醛水溶液，506毫克三乙胺，反應混合物在下攪拌過夜。反應結束后在0℃下加入冰水，攪拌，黃色固體析出，過濾后將固體用水洗滌，空氣下干燥幾天得400毫克產(chǎn)品。

8.根據(jù)權利要求5所述的制備方法，其中R14代表叔丁基的化合物，制備方法如下：

在吡啶溶劑中，A，叔丁基甲酸酐和DMAP混合后在室溫下反應過夜，反應完成后，減壓下除去溶劑，粗產(chǎn)物過色譜柱，洗脫液洗脫，收集洗脫液，濃縮干燥后得到純品。

苯甲酸酐，N,N‐二甲基氨基乙酰氯等在相同的條件下得到相應的產(chǎn)品。

9.含有權利要求1或2任何一項化合物的藥用鹽。

10.含有權利要求1或2或9中任何一項化合物或化合物的藥用鹽作為藥物活性成分的藥物組合物。