[發(fā)明專利]基于PDEAEMA的pH敏感五嵌段線性聚合物及膠束

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510043778.5
• 申請日: 2015-01-28
• 公開（公告）號: CN104650307B
• 公開（公告）日: 2017-05-31
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 章莉娟;陳全;張燦陽;姚娜;吳文勝
• 申請（專利權(quán)）人: 華南理工大學(xué)
• 主分類號: C08F293/00
• 分類號: C08F293/00;C08F220/34;C08F220/14;C08G65/332;A61K47/32;A61K9/107
• 代理公司: 廣州市華學(xué)知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司44245
• 代理人: 羅觀祥

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥用高分子材料技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種基于PDEAEMA的pH敏感五嵌段線性聚合物及其制備方法和基于其得到的膠束系統(tǒng)與應(yīng)用。

背景技術(shù)

癌癥(惡性腫瘤)是由于控制細(xì)胞生長增殖機(jī)制失常而引起的疾病，但是癌細(xì)胞除了生長失控之外，還會局部入侵人體的正常組織，并且可以很輕松的轉(zhuǎn)移到其他部位。根據(jù)最新的《世界癌癥報告》顯示，全球新增1400萬癌癥病例中，有307萬是中國人，占了21.8％，新增癌癥病例居全球之首。死亡人數(shù)比例更是占全球死亡人數(shù)的26.9％。可見中國對于癌癥的治療還是較為落后，因而對于癌癥治療的研究也尤顯重要。目前癌癥的治療主要是手術(shù)治療、放射治療和化學(xué)藥物治療三種方法，其中化學(xué)藥物療法仍然是使用最多的方法。但是化學(xué)藥物療法依然存在一些需要解決的問題，比如疏水藥物的利用率低、基因藥物易于降解，藥物對正常組織細(xì)胞的毒副作用大等等問題。

為了能解決上述問題，近些年來，新型智能響應(yīng)(pH響應(yīng)、溫度響應(yīng)、酶響應(yīng))藥物傳輸納米載體(聚合物納米粒、微脂囊、水凝膠、聚合物膠束)引起了人們的極大關(guān)注。這些納米抗癌藥物載體通過改變抗癌藥物的生物分布，提高殺死癌細(xì)胞的效率和減小對人體正常細(xì)胞的毒副作用。這些抗癌藥物載體還能夠延長藥物在血液中的循環(huán)時間，提高疏水藥物在人體內(nèi)的溶解量，進(jìn)而減少了給藥的劑量，從而提高了藥物的利用率和降低了毒副作用。

理想的抗癌藥物載體會在正常的組織和血液中保持結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定，基本不釋放出藥物，而在腫瘤組織部位則能有效快速的定位釋放藥物。而且應(yīng)該具有制備方法簡單、較高的載藥量、粒徑大小適宜，在體內(nèi)的降解性能優(yōu)良等性質(zhì)。

嵌段聚合物是指將兩種或兩種以上性質(zhì)不同的聚合物鏈段連在一起制備而成的一種特殊聚合物。可以將多種聚合物的性質(zhì)結(jié)合在一起，得到具有多種優(yōu)越性能的聚合物材料。這些功能性聚合物材料可以根據(jù)其不同性質(zhì)而廣泛的應(yīng)用于生物醫(yī)藥、化工、建筑等各個領(lǐng)域，無論是理論研究還是實際應(yīng)用都具有很大的意義。

pH響應(yīng)聚合物膠束主要是指聚合物膠束對周圍環(huán)境的pH值的變化較為敏感，膠束的理化性質(zhì)會發(fā)生相應(yīng)的變化，是一種極具應(yīng)用前景的新型藥物輸送載體材料。但是這種材料也依然面臨著一系列問題，比如膠束進(jìn)入血液之后被稀釋容易解體，膠束的粒徑過大又易于被體內(nèi)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(RES)吞噬或被肝脾等組織吸收，膠束的粒徑分布較寬等等。聚合物膠束的自組裝是一個熱力學(xué)穩(wěn)定過程，即只有在其濃度高于膠束的CMC值的時候膠束結(jié)構(gòu)保持穩(wěn)定，當(dāng)期稀釋至濃度低于膠束的CMC以下容易解體，從而載藥膠束中的藥物發(fā)生突釋，這樣就限制了聚合物膠束在人體內(nèi)的應(yīng)用。五嵌段聚合物通過自組裝形成的聚合物膠束，由于具有較長的疏水嵌段，使得聚合物膠束具有較小的CMC值以維持膠束的穩(wěn)定，同時具有更緊湊的疏水內(nèi)核使得膠束的粒徑不會太大而影響到它的應(yīng)用前景。

PDEAEMA中含有官能團(tuán)叔氨基，其pKb值為6.9。叔氨基在酸性環(huán)境中容易捕獲質(zhì)子而帶正電，表觀為親水基團(tuán)，膠束結(jié)構(gòu)變松散，包埋在膠束內(nèi)的藥物快速的釋放到環(huán)境中；在中性或者堿性條件下，幾乎不發(fā)生質(zhì)子化作用，表觀為疏水基團(tuán)，保持膠束的緊湊結(jié)構(gòu)，在提高膠束的藥物包載量的同時也能有效的阻止膠束內(nèi)的藥物釋放到環(huán)境中。GU[Journal of Polymer Science:Part A:Polymer Chemistry,47(2009):3142-3153]利用PDEAEMA的pH敏感性能，合成了兩嵌段聚合物PPEGMEA-g-PDEAEMA，在不同的pH值下，通過自組裝制備膠束，并研究了pH響應(yīng)自組裝行為，膠束的粒徑、膠束溶液的透光率都隨著pH的變化發(fā)生明顯的變化。在堿性條件下膠束的粒徑會明顯增大，溶液的透光率顯著下降，而且它的變化過程受到質(zhì)子化程度的影響。Yang[Acta Biomaterials,9(2013):7679-7690]合成了4/6均臂星型聚合物，其臂為三嵌段的PCL-b-PDEAEMA-b-PPEGMA，并用于制備兩親性的納米膠束，用于包載疏水性的抗癌藥物阿霉素(DOX)，載藥膠束具有較低的臨界膠束濃度和靈敏的pH敏感性能。在pH7.4下藥物釋放緩慢，當(dāng)pH值下降到5.0時，藥物的釋放速率有了明顯的加快，且通過細(xì)胞毒性實驗證明了材料基本無毒。Determan[Polymer,46(2005):6933-6946]采用ATRP的方法，以Pluronic F127為中心合成了各種嵌段長度可控的五嵌段聚合物，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)率高，且聚合物表現(xiàn)出了較好的pH敏感和溫度敏感性能。