[發明專利]具有DNA拓撲異構酶II抑制活性的喹喔啉酮類似物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201510041262.7
• 申請日: 2015-01-27
• 公開（公告）號: CN104529915B
• 公開（公告）日: 2018-07-24
• 發明（設計）人: 李荀;李志宇;劉元濤;袁明霞;周懷瑜;周建峰;韓雪梅
• 申請（專利權）人: 山東大學
• 主分類號: C07D241/44
• 分類號: C07D241/44;C07D403/12;A61K31/498;A61P31/12;A61P31/04;A61P33/00;A61P31/18;A61P3/10;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 濟南圣達知識產權代理有限公司 37221
• 代理人: 楊琪;崔苗苗

本發明公開了一種具有DNA拓撲異構酶II抑制活性的喹喔啉酮類似物，其光學異構體、非對映異構體或消旋混合物，或者其藥學上可接受的鹽，溶劑合物、其前藥、其中間體或者其代謝物，其結構通式如式(I)所示：其中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和Ar中的每一個都如本發明中所定義。本發明還公開了它們的制備方法、它們作為藥物的用途和它們在治療腫瘤中的應用。本發明的化合物療效確切，毒副作用小，豐富了現有技術中用于與拓撲異構酶II表達異常所引起疾病治療藥物的抑制劑的種類，有望成為治療指數較高的可用于臨床的藥物。

技術領域

本發明涉及一種具有DNA拓撲異構酶II抑制活性的喹喔啉酮類似物及其制備方法和應用，屬于醫藥技術領域。

背景技術

DNA拓撲異構酶(topoisomerase II,topo II)是研究抗腫瘤藥物的一個重要靶點。目前許多臨床一線抗腫瘤藥物如阿霉素、依托泊苷等都是topoII抑制劑。Topo酶是真核生物體內廣泛存在的一類關鍵酶，是真核生物生存所必需的泛酶，在細胞生命周期中的DNA復制和細胞分裂等行為中起了重要的作用，可參與DNA的復制、轉錄、重組和修復等不同生理過程，其主要的功能是調節、催化DNA的斷裂和再連接。與正常細胞不同的是，Topo酶在腫瘤細胞中表現出了不受其他因素影響的高水平表達，因此抑制腫瘤細胞Topo酶的高表達就能起到遏制腫瘤細胞快速增殖，進而達到在不同程度上殺死腫瘤細胞的目的[Khadka DB,Cho WJ.Expert Opin Ther Pat.2013,23,1033]。

DNA拓撲異構酶抑制劑可分為兩類，一類是傳統意義上的毒劑，另一類是催化型抑制劑。毒劑是指抑制劑與Topo-DNA共價復合物形成三元復合物，通過提高Topo-DNA共價復合物的穩態濃度使topo II中毒，使腫瘤細胞基因組拓撲異構酶誘導的DNA瞬時斷裂變為永久斷裂，從而導致細胞變異或是啟動一系列導致細胞死亡的因素。而第二類催化型Topo抑制劑則作用于拓撲異構酶催化反應的各步驟，由于不直接對細胞產生毒性作用，因而對正常細胞的毒副作用較小，目前已成為抗腫瘤藥物研究領域的的熱點[Bailly C.ChemRev.2012,112,3611]。

現有的研究表明，具有DNA拓撲異構酶II抑制活性的抑制劑還可能用作抵抗病毒，如皰疹病毒[Wu T,Wang Y,Yuan Y.Antiviral Res.2014,107,95]、艾滋病[Xu B,Wang L,González-Molleda L,et al.Antimicrob Agents Chemother.2014,58(1),563]、細菌(如革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌)[Basarab GS,Hill PJ,Garner CE,et al.J MedChem.2014,57(14),6060；Xu B,Wang L,González-Molleda L,et al.Antimicrob AgentsChemother.2014,58(1),563]、耐藥[Shen Y,Chen W,Zhao B,et al.Biochem Biophys ResCommun.2014,453(3),302]、寄生蟲[Lacombe OK,Zuma AA,da Silva CC,et al.J NegatResults Biomed.2014,13(1),11]、艾滋病[Kongkum N,Tuchinda P,Pohmakotr M,etal.Fitoterapia.2012,83(2),368]、糖尿病[Chang YH,Hwang J,Shang HF,etal.Diabetes.1996,45(4),408]、各類實體或者血液腫瘤[Feng Y,Zhang H,Gao W,etal.Oncol Lett.2014,8(4),1575]等疾病的藥物，還可作為特異性腫瘤標志物[Parker AS,Eckel-Passow JE,Serie D,et al.Eur Urol.2013,pii:S0302-2838(13)01365-1.]。