[發(fā)明專利]合成瑞舒伐他汀鈣關(guān)鍵中間體的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510041015.7
• 申請日: 2015-01-28
• 公開（公告）號: CN104628653B
• 公開（公告）日: 2018-04-03
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 吳曉宇;李白良;劉超勝
• 申請（專利權(quán)）人: 湖北益泰藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D239/42
• 分類號: C07D239/42
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種合成瑞舒伐他汀鈣關(guān)鍵中間體的方法，其步驟如下：

（1）環(huán)合：將異丁酰乙酸酯、脲、堿在有機溶劑中反應(yīng)，所述異丁酰乙酸酯、脲與堿的摩爾比為1：1～2.0：2～3.0，反應(yīng)1～8h后經(jīng)濃縮、水洗、萃取、干燥處理得到化合物2，4-二羥基-6-異丙基嘧啶；

（2）鹵代：在惰性氣體保護下將含有化合物IV2，4-二羥基-6-異丙基嘧啶的N,N-二甲基甲酰胺溶液在-30～20°C下滴加入Vilsmeier試劑中，保溫反應(yīng)，經(jīng)濃縮、水洗、萃取、干燥處理得化合物Ⅲ2，4-二氯-5-醛基-6-異丙基嘧啶；

（3）偶聯(lián)：將化合物Ⅲ2，4-二氯-5-醛基-6-異丙基嘧啶、對氟苯硼酸、堿及催化劑在水與有機溶劑的混合體系中，化合物Ⅲ2，4-二氯-5-醛基-6-異丙基嘧啶、對氟苯硼酸、催化劑及堿的摩爾比為1：1～1.5：0.5～5 mol%：2～3.0；氮氣保護下保溫反應(yīng)，經(jīng)濃縮、水洗、萃取、干燥處理得化合物Ⅱ4-(4-氟苯基)--5-醛基-6-異丙基-2-氯嘧啶；

其中，催化劑選自：Pd（PPh₃）₄、PdCl₂、Pd（dppf）Cl₂、Pd（OAc）₂、Pd/C以及負載以上催化劑的樹脂、分子篩、高分子聚合物中的至少一種；

（4）胺化：將N-甲基-N-甲磺酰胺、堿及偶聯(lián)所得化合物Ⅱ4-(4-氟苯基)--5-醛基-6-異丙基-2-氯嘧啶在溶劑中保溫反應(yīng)，化合物Ⅱ4-(4-氟苯基)--5-醛基-6-異丙基-2-氯嘧啶、N-甲基-N-甲磺酰胺及堿的摩爾比為1：1～2.0：2～3.0，經(jīng)濃縮、水洗、萃取、干燥處理得4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]-嘧啶-5-甲醛，即化合物Ⅰ4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]-嘧啶-5-甲醛。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成瑞舒伐他汀鈣關(guān)鍵中間體的方法，其特征在于：所述步驟（1）中，堿選自：甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉中的至少一種；有機溶劑選自：C1～C4的醇，四氫呋喃，2-甲基四氫呋喃，甲基叔丁基醚、1，4-二氧六環(huán)、甲苯中的至少一種。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成瑞舒伐他汀鈣關(guān)鍵中間體的方法，其特征在于：所述步驟（1）中異丁酰乙酸酯、脲、堿在有機溶劑中的反應(yīng)溫度為50～115℃。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成瑞舒伐他汀鈣關(guān)鍵中間體的方法，其特征在于：所述步驟（2）中，所述Vilsmeier試劑為在惰性氣體保護下于-30～20°C將氯化亞砜、光氣、雙三氯甲基碳酸酯、三氯化磷、五氯化磷、三溴化磷、三氯氧磷、三溴氧磷中的至少一種氯化劑滴加入N,N-二甲基甲酰胺溶劑中形成的，所述氯化劑與化合物Ⅳ的摩爾比為1：2～4.0。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成瑞舒伐他汀鈣關(guān)鍵中間體的方法，其特征在于：所述步驟（2）中，所述保溫反應(yīng)為在滴加完畢后控溫在0~20°C保溫反應(yīng)1~3h，然后將反應(yīng)液升溫至110～160°C反應(yīng)2～8h。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成瑞舒伐他汀鈣關(guān)鍵中間體的方法，其特征在于：所述步驟（3）中，堿可選自：K₂CO₃、K₃PO₄、Na₂CO₃、Cs₂CO₃、三乙胺及N,N-二異丙基乙胺中的至少一種。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成瑞舒伐他汀鈣關(guān)鍵中間體的方法，其特征在于：所述步驟（3）中，有機溶劑體系選自：甲苯/乙醇/水、乙腈/水、異丙醇/水、1，4-二氧六環(huán)/水、DMF中的至少一種。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成瑞舒伐他汀鈣關(guān)鍵中間體的方法，其特征在于：所述步驟（3）中，所述化合物Ⅱ4-(4-氟苯基)--5-醛基-6-異丙基-2-氯嘧啶可通過C1～C4的醇、C3～C6的酯有機溶劑重結(jié)晶純化。