[發明專利]線粒體分裂抑制劑在制備防治高血壓藥物中的應用

有效

• 申請號: 201510040810.4
• 申請日: 2015-01-27
• 公開（公告）號: CN104645353B
• 公開（公告）日: 2017-06-23
• 發明（設計）人: 董德利
• 申請（專利權）人: 哈爾濱醫科大學
• 主分類號: A61K49/00
• 分類號: A61K49/00;A61K31/517;A61K31/166;A61P9/12
• 代理公司: 北京科龍寰宇知識產權代理有限責任公司11139
• 代理人: 孫皓晨,馬鑫

技術領域

本發明涉及線粒體分裂(Mitochondrial fission)抑制劑的新用途，特別涉及線粒體分裂抑制劑在制備防治高血壓藥物中的應用。本發明屬于生物醫藥技術領域。

背景技術

高壓病是嚴重威脅人類健康的一種常見心血管疾病。高壓病如不能獲得有效控制，將導致心、腦、腎等靶器官損害，致殘、致死。目前抗高血壓藥主要包括如下類別：1.利尿降壓藥：如氫氯噻嗪等。2.交感神經抑制藥：(1)中樞性降壓藥：如可樂定等；(2)神經節阻斷藥：如樟磺咪芬等；(3)去甲腎上腺素能神經末梢阻斷藥：如利血平等；(4)腎上腺素受體阻斷藥：如普萘洛爾等；3.腎素-血管緊張素系統抑制藥：(1)血管緊張素轉換酶(ACE)抑制藥：如卡托普利等；(2)血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥：如氯沙坦等；(3)腎素抑制藥：如雷米克林等；4.鈣通道阻斷藥如硝苯地平等；5.血管擴張藥如肼屈嗪等。以上藥物均具有幾十年歷史，由于缺乏抗高血壓的新靶點的發現，近年來新型降壓藥難以問世。我們研究發現血管線粒體分裂活動參與血管緊張性的發生，抑制血管線粒體分裂能夠顯著舒張血管，線粒體分裂抑制劑能夠顯著降低動物血壓。因此，在此基礎上，本發明提出了一種篩選新型降壓藥的方法以及線粒體分裂抑制劑在作為新型降壓藥中的新用途。

發明內容

本發明的目的之一是提供一種篩選防治高血壓藥物的方法。本發明通過研究發現：抑制血管線粒體分裂活動，可引起血管舒張和血管收縮功能下降，因此，具有抑制血管線粒體分裂活動的藥物可作為篩選抗高血壓藥的候選藥物、線粒體分裂可作為篩選降壓藥的靶點；

本發明的目的之二是提供線粒體分裂抑制劑在制備防治高血壓藥物中的應用。

為了達到以上目的本發明采用了以下技術手段：

本發明通過去氧腎上腺素和高鉀誘發大鼠腸系膜動脈收縮，然后加入線粒體分裂抑制劑Mdivi-1或Dynasore，發現線粒體分裂抑制劑可引起收縮的血管舒張；提前給予Mdivi-1或Dynasore預處理大鼠腸系膜動脈后，可抑制去氧腎上腺素和高鉀引起的收縮。在整體麻醉SD大鼠記錄血壓，給予靜脈注射Mdivi-1后，可降低動物血壓。通過電鏡結果，發現Mdivi-1抑制高鉀引起的動脈血管平滑肌細胞線粒體分裂。為確認線粒體分裂抑制劑的抑制血管收縮作用是來自于抑制線粒體分裂而不是藥物結構本身的作用，進一步作了機制研究：線粒體分裂產生線粒體來源的活性氧，我們采用線粒體活性氧的特異抗氧化劑MitoTEMPO預處理大鼠腸系膜動脈后，發現也可抑制去氧腎上腺素和高鉀引起的收縮，這說明線粒體分裂抑制劑的抑制血管收縮作用是來自于抑制線粒體分裂而不是藥物結構本身的作用。

因此，在此基礎上，本發明提出了一種篩選防治高血壓藥物的方法，其特征在于所述的藥物具有抑制血管線粒體分裂活動的作用。

進一步的，本發明還提出了線粒體分裂抑制劑在制備防治高血壓藥物中的應用。

在本發明的一個具體實施例中，所述的藥物為線粒體分裂抑制劑Mdivi-1((3-(2,4-Dichloro-5-methoxyphenyl)-2,3-dihydro-2-thioxo-4(1H)-quinazolinone 3-(2,4-Dichloro-5-methoxyphenyl)-2-sulfanyl-4(3H)-quinazolinone)或Dynasore(3-Hydroxy-naphthalene-2-carboxylic acid(3,4-dihydroxy-benzylidene)-hydrazide)或以其二者為基礎改造的、仍具有線粒體分裂抑制作用的化合物，所述的線粒體分裂抑制劑Mdivi-1的化學結構式如式I所示，Dynasore的化學結構式如式II所示：

更進一步的，本發明還提出了含有Mdivi-1((3-(2,4-Dichloro-5-methoxyphenyl)-2,3-dihydro-2-thioxo-4(1H)-quinazolinone 3-(2,4-Dichloro-5-methoxyphenyl)-2-sulfanyl-4(3H)-quinazolinone)或Dynasore(3-Hydroxy-naphthalene-2-carboxylic acid(3,4-dihydroxy-benzylidene)-hydrazide)或以其二者為基礎改造的、仍具有線粒體分裂抑制作用的化合物的復方藥物在制備防治高血壓藥物中的應用。

本發明的提出為高血壓的防治提供了一種新的技術手段。

附圖說明