[發明專利]一種注射用氨芐西林鈉舒巴坦鈉制劑及其制備方法

在審

• 申請號: 201510040538.X
• 申請日: 2015-01-27
• 公開（公告）號: CN104644629A
• 公開（公告）日: 2015-05-27
• 發明（設計）人: 左麗華;嚴正人;胡衛國;郝瑞霞;王欣;王利杰;劉丹;楊京霞;李顏茹;陳宇東
• 申請（專利權）人: 華北制藥股份有限公司;華北制藥集團先泰藥業有限公司;浙江長典醫藥有限公司
• 主分類號: A61K31/43
• 分類號: A61K31/43;A61K9/14;A61P31/04;C07D499/68;C07D499/86;C07D499/16
• 代理公司: 中國商標專利事務所有限公司 11234
• 代理人: 宋義興

技術領域

本發明涉及一種注射用氨芐西林鈉舒巴坦鈉制劑及其制備方法，屬于醫藥技術領域。

背景技術

注射用氨芐西林鈉舒巴坦鈉為復方制劑，其組份為氨芐西林鈉和舒巴坦鈉均勻混合的無菌粉末。

氨芐西林鈉，化學名為：(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6[-2-氨基-2-苯乙酰胺基]-7-氧代-4-硫代-1-氨雜雙環[3.2.0]庚烷-2-鉀酸鈉鹽。分子式：C₁₆H₁₈N₃NaO₄S，分子量：371.39。氨芐西林鈉是一種最早應用的半合成青霉素類抗生素，適用于治療由敏感細菌所引起的感染。典型的適應癥包括：鼻竇炎、中耳炎、會厭炎、細菌性肺炎等上、下呼吸道感染；尿路感染、腎盂腎炎；腹膜炎、膽囊炎、子宮內膜炎、盆腔蜂窩織炎等腹腔內感染；細菌性菌血癥；皮膚、軟組織、骨、關節感染；淋球菌感染。

舒巴坦鈉，化學名為(2S，5R)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環【3.2.0】庚烷-2-羧酸鈉-4,4-二氧化物。分子式：C₈H₁₀NNaO₅S，分子量：255.23。舒巴坦鈉是由人工合成的不可逆性競爭型β-內酰胺酶抑制劑。

青霉素是世界上第一個應用于臨床的抗感染類藥物，是人類最早發現的抗生素，1928年英國倫敦大學圣瑪莉醫學院(現屬倫敦帝國學院)細菌學教授弗萊明在實驗室中發現青霉菌具有殺菌作用，1938年由牛津大學的錢恩、弗洛里及希特利(Norman?Heatley，1911-2004)領導的團隊提煉出來。

青霉素(Penicillin，或音譯盤尼西林)是指分子中含有青霉烷、能破壞細菌的細胞壁并在細菌細胞的繁殖期起殺菌作用的一類抗生素，是由青霉菌中提煉出的抗生素。青霉素類抗生素是與青霉素具有相似的作用機理的β-內酰胺類抗生素的總稱。青霉素類抗生素化學結構通式如下：

R——表示一種有機基團

青霉素類抗生素的毒性很小，是化療指數最大的抗生素，但其青霉素類抗生素常見的過敏反應在各種藥物中居首位，發生率最高可達5％～10％，其過敏主要原因為青霉素類產品生產和貯藏運輸過程所產生的雜質(包括相關物質、殘留溶劑、聚合物等)。

目前的注射用氨芐西林鈉舒巴坦鈉存在純度低，雜質多，穩定性差，容易過敏等缺點。

發明內容

本發明的目的是提供一種注射用氨芐西林鈉舒巴坦鈉制劑及其制備方法，使注射用氨芐西林鈉舒巴坦鈉制劑具有純度高，雜質少，穩定性好，不容易過敏等優點。

為解決上述問題本發明提供了一種注射用氨芐西林鈉舒巴坦鈉制劑，該注射用氨芐西林鈉舒巴坦鈉制劑由高純度的氨芐西林鈉和高純度的舒巴坦鈉均勻混合而成，氨芐西林鈉與舒巴坦鈉的重量比為2～4:1。

為解決上述問題本發明提供了一種注射用氨芐西林鈉舒巴坦鈉制劑的制備方法，包括以下步驟：(1)制備高純度的氨芐西林鈉；(2)制備高純度的舒巴坦鈉；(3)按照氨芐西林鈉與舒巴坦鈉的重量比2～4:1稱取氨芐西林鈉和舒巴坦鈉，在氮氣保護下在混粉機中混勻；(4)將氨芐西林鈉舒巴坦鈉混粉分裝入經過滅菌處理的注射劑瓶中，經充氮，加塞，軋蓋，包裝，檢驗，入庫，制得注射用氨芐西林鈉舒巴坦鈉制劑；其中高純度的氨芐西林鈉按照以下步驟制備：

①混合酸酐的制備：在二氯甲烷中，在溫度10-15℃快速攪拌下加入鄧鹽，同時加入N,N-二甲基乙酰胺，降溫到0℃時，加入2,6-二甲基吡啶，繼續降溫至-30～-38℃，10分鐘內勻速加入特戊酰氯，控制混酐溫度，進行保溫反應，結束后降溫至-50℃時加入異辛酸，繼續降溫至-50℃備用；

②6-氨基青霉烷酸鹽液的制備：在二氯甲烷中，加入純化水和異丙醇，攪拌，降溫至0-6℃時加入6-氨基青霉烷酸，在20分鐘內勻速加入三乙胺，溫度控制在0-3℃，反應30分鐘，6-氨基青霉烷酸溶解完全后，降溫至-15℃備用；

③縮合反應：將6-氨基青霉烷酸鹽液轉至混合酸酐，轉完成鹽液后，在低溫下進行縮合反應，當6-氨基青霉烷酸的殘留量≤0.5％時，反應結束；

④水解反應：將縮合反應后溶液加入到純化水中，快速攪拌，勻速加入鹽酸，控制水解溫度，攪拌10分鐘后，檢測水相pH值，停止攪拌，靜置10分鐘，取水相。