[發(fā)明專利]一種生物醫(yī)用復(fù)合水凝膠及制備方法及其應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510038004.3
• 申請日: 2015-01-26
• 公開（公告）號: CN104804199A
• 公開（公告）日: 2015-07-29
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 岑蓮;楊瑞
• 申請（專利權(quán)）人: 岑蓮
• 主分類號: C08J3/075
• 分類號: C08J3/075;C08J3/24;C08L5/08;C08L5/04;C08K5/1515;A61L15/28;A61L15/42;A61K47/36;A61L27/20;A61L27/52;A61L31/04;A61K8/73
• 代理公司: 北京一格知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11316
• 代理人: 滑春生

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種生物醫(yī)用復(fù)合水凝膠，本發(fā)明還涉及一種生物醫(yī)用復(fù)合水凝膠的制備方法，本發(fā)明還涉及一種生物醫(yī)用復(fù)合水凝膠的應(yīng)用，屬于醫(yī)療制品領(lǐng)域。

背景技術(shù)

水凝膠是一種通過高分子交聯(lián)形成的三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)材料，由于其含有大量水份且質(zhì)地柔軟而類似于生物體組織，在生物醫(yī)學(xué)上是一種理想的材料。目前關(guān)于復(fù)合水凝膠的研究及其進(jìn)展主要集中于不可降解的合成高分子材料，能得到力學(xué)性能十分優(yōu)異的凝膠，突破傳統(tǒng)凝膠受制于機(jī)械強(qiáng)度較差的困境，但是合成凝膠的不可降解性對其在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用也有很大的限制。醫(yī)學(xué)上常用的水凝膠多為丙烯酰胺類產(chǎn)品，但此類產(chǎn)品多有單體殘留，除掉殘留單體非常困難，由于此類產(chǎn)品基本不可生物降解，因此只能用于長時間填充材料。

考慮到再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域?qū)ι锊牧峡山到庑缘囊螅陙恚每山到獠牧现苽渚哂猩锵嗳菪缘乃z成為研究熱點(diǎn)之一，但是所制備的凝膠普遍具有較差的力學(xué)性能，抗壓、抗拉和抗疲勞性能較差，導(dǎo)致在使用過程中敷料易斷裂或易碎，不能承受身體運(yùn)動帶來的微小壓力，使得康復(fù)過程中需要頻繁更換敷料，在應(yīng)用中會產(chǎn)生諸多不便，且對傷口的愈合也產(chǎn)生一定的負(fù)面影響。更不能滿足一些特殊應(yīng)用，如具有力學(xué)強(qiáng)度的組織再生。

透明質(zhì)酸（Hyaluronic?acid,?簡稱HA，商品形式的HA主要以透明質(zhì)酸鈉的形式出售，是由N-乙酰氨基葡糖-D-葡萄糖醛酸為雙糖單位組成的天然直鏈高分子多糖（glycosaminoglycan；GAG），HA的分子量可以高達(dá)1-2000,000Da，具有較好的粘彈性，廣泛分布于哺乳動物結(jié)締組織的胞外基質(zhì)、雞冠和鏈球菌的夾膜等地方，具有較好的保濕性、黏彈性、潤滑性、藥物緩釋、抑制炎性反應(yīng)以及促進(jìn)創(chuàng)傷愈合等功能。HA是黏多糖的一種，和細(xì)胞表面有密切的相互作用，在骨骼演變的生長，發(fā)育和重建過程中發(fā)揮著多種功能，并且在很多生物學(xué)過程中也有舉足輕重的作用，如細(xì)胞遷移，增殖，組織形成，傷口愈合，血管化和器官形成等。由于HA無種屬及臟器特異性，在植入體內(nèi)時顯示出優(yōu)良的機(jī)體生物相容性，是一種理想的生物醫(yī)用原料之一。天然的HA容易被肌體組織中的酶降解，它在體內(nèi)存留時間很短。根據(jù)文獻(xiàn)HA在皮膚中的半衰期為1天，在眼睛中為1-1.5小時,在軟骨中為1-3周，在玻璃液中的半衰期為70天。

海藻酸鈉（Sodium?Alginate,?簡稱SA)是由α-L-古洛糖醛酸（記作G）和其立體異構(gòu)體β-D-甘露糖醛酸（記作M）2種單體組成的無規(guī)嵌段線性共聚物，通過1,4-糖苷鍵連接而成的粘多糖。SA提取自天然褐藻，具有良好的生物相容性、生物可降解性、吸濕成膠性、高透氧性等優(yōu)點(diǎn)，是一種天然植物創(chuàng)傷修復(fù)材料，植入和覆蓋創(chuàng)面時與機(jī)體無不良反應(yīng)，且能治療或替代機(jī)體中的缺損組織，促進(jìn)愈合。

目前已報道的通過各種方法交聯(lián)的HA凝膠能延長其在體內(nèi)的吸收，主要用于美容整形外科，注射后主要起到保濕作用。在各種已報導(dǎo)的交聯(lián)方法和對應(yīng)的交聯(lián)劑中，以1,4-丁二醇二縮水甘油醚（1,4-butanediol?diglycidyl?ether,簡稱為BDDE）為交聯(lián)劑所獲得的凝膠目前在生物安全性和降解性能方面最為認(rèn)可，應(yīng)用也最為廣泛。但是在保持可降解性和生物相容性的前提下，HA凝膠普遍存在力學(xué)強(qiáng)度差、不能對生物活性分子進(jìn)行有效持續(xù)釋放等缺點(diǎn)。

同樣的，據(jù)報道，用SA制作的創(chuàng)面敷料，應(yīng)用時除了具有阻隔細(xì)菌、病毒，為傷口提供有利于愈合的微環(huán)境等功能，更重要的是傷口滲透出來的人體滲透液中的Na⁺與Ca²⁺發(fā)生交換反應(yīng)，而Ca²⁺釋放到傷口表面可以起到誘導(dǎo)血小板活化、產(chǎn)生止血生長因子以及止血和加速愈合等作用，取得良好的市場反應(yīng)。由于SA凝膠化過程中無需添加其他有毒交聯(lián)劑，因此SA基凝膠應(yīng)用于藥物載體或組織工程支架材料不會釋放出有毒有害物質(zhì)，目前已被用做組織工程支架材料注射到動物和人體中。但是SA形成的凝膠力學(xué)性能較差，無法受力，因此不能用于再生肌腱或承重區(qū)骨或軟骨或是牙等復(fù)合組織，以及其他生物力學(xué)性能要求較高的組織。

由此可見，單獨(dú)的海藻酸鈉和透明質(zhì)酸都有很大的使用價值和使用效果，但是也均存在著一系列的缺點(diǎn)和不足，如何能用于肌腱等強(qiáng)度高的組織的再生修復(fù)材料，也能用于需承受一定應(yīng)力體內(nèi)外創(chuàng)面或創(chuàng)傷的修復(fù)材料，或是負(fù)重骨、軟骨的再生，是本領(lǐng)域技術(shù)人員一直致力研究的課題。

發(fā)明內(nèi)容