[發(fā)明專利]一種制備磷酸特地唑胺的關(guān)鍵中間體及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510036885.5
• 申請日: 2015-01-26
• 公開（公告）號: CN104610359B
• 公開（公告）日: 2017-07-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張善軍;關(guān)文捷;楊磊;匡建明;高建;曾梅
• 申請（專利權(quán)）人: 成都新恒創(chuàng)藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07F9/6558
• 分類號: C07F9/6558
• 代理公司: 成都九鼎天元知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司51214
• 代理人: 房云

1.一種制備磷酸特地唑胺的關(guān)鍵中間體，及其可接受的鹽、溶劑合物或?qū)?yīng)異構(gòu)體，

其具有式Ⅰ所述結(jié)構(gòu)：

其中，R任選為R1或R2，R1和R2獨(dú)立地選自苯基或取代的苯基；其中當(dāng)R為苯基時(shí)，兩個(gè)R不同為苯基；其取代基選自C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、C6-C10的環(huán)烷基、鹵素、硝基或羥基。

2.如權(quán)利要求1所述的中間體，優(yōu)選R選自苯基、4-硝基苯基、4-甲氧基苯基。

3.一種制備磷酸特地唑胺的關(guān)鍵中間體的制備方法，包括在堿性條件下，式Ⅱ化合物與焦磷酸酯在溶劑中進(jìn)行反應(yīng)：

其中，R任選為R1或R2，R1和R2獨(dú)立地選自苯基或取代的苯基；其取代基選自C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、C6-C10的環(huán)烷基、鹵素、硝基或羥基。

4.如權(quán)利要求3所述方法，其中所述堿選自正丁基鋰、仲丁基鋰、二異丙基氨基鋰、二(三甲基硅基)氨基鈉、二(三甲基硅基)氨基鉀、氨基鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、氫化鈉或氫化鉀；所述的溶劑選自芳烴類溶劑、醚類溶劑或酰胺類溶劑。

5.如權(quán)利要求4所述方法，其中所述溶劑為四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺。

6.一種制備磷酸特地唑胺的關(guān)鍵中間體的制備方法，包括式Ⅱ化合物與式Ⅲ化合物在溶劑中進(jìn)行反應(yīng)：

其中X選自鹵素或OH；R任選為R1或R2，R1和R2獨(dú)立地選自苯基或取代的苯基；其取代基選自C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、C6-C10的環(huán)烷基、鹵素、硝基或羥基。

7.如權(quán)利要求3或6所述的一種制備磷酸特地唑胺的關(guān)鍵中間體的制備方法，優(yōu)選R選自苯基、4-硝基苯基、4-甲氧基苯基。

8.一種權(quán)利要求1所述式Ⅰ中間體制備磷酸特地唑胺或異構(gòu)體的方法，包括在溶劑中，式Ⅰ化合物在催化劑作用下發(fā)生還原反應(yīng)：

9.如權(quán)利要求8所述的方法，其中所述催化劑為Pd/C，Pd(OH)2、PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4、Pt/C、PtO2及其載體化合物；溶劑為醇類溶劑、酯類溶劑或酰胺類溶劑。

10.如權(quán)利要求8所述的方法，其中所述溶劑為甲醇、乙醇、乙酸乙酯。

11.一種權(quán)利要求1所述式Ⅰ中間體在制備磷酸特地唑胺或異構(gòu)體中的應(yīng)用。

12.一種權(quán)利要求1所述式Ⅰ中間體在檢測磷酸特地唑胺原料藥及制劑中潛在雜質(zhì)的應(yīng)用。