[發明專利]一種是ATP競爭性小分子AKT抑制劑A443654的合成方法

有效

• 申請號: 201510030110.7
• 申請日: 2015-01-21
• 公開（公告）號: CN104610229B
• 公開（公告）日: 2017-01-18
• 發明（設計）人: 鄭保富;高強;李碩梁;楊成武;周益南
• 申請（專利權）人: 上海皓元生物醫藥科技有限公司;上海皓元化學科技有限公司
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域：

本發明涉及一種化合物的制備方法，特別是一種ATP競爭性小分子AKT抑制劑A443654的合成方法。

背景技術：

PI3K/AKT/mTOR信號通路是細胞內重要的信號傳導通路，影響細胞的代謝、增值、轉錄、存活和血管生成等方面，與各種腫瘤的發生和發展有著密切的關系，并且也與糖尿病、心血管系統疾病有關。AKT又稱為蛋白激酶B(protein?kinase?B，PKB)，是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。在正常組織中PI3K/AKT信號傳導處于活化狀態，而當該通路過度激活時，p-AKT過度表達，則可能通過下調腫瘤抑制蛋白p53、刺激蛋白質合成、抑制細胞凋亡等方式導致腫瘤細胞的無限增值。因此抑制該通路的激活，可促進癌細胞的程序死亡，有利于腫瘤的治療。目前各種小分子AKT抑制劑被陸續報道進入腫瘤治療的臨床研究，如乳腺癌，前列腺癌，髓性白血病，淋巴細胞白血病，骨髓瘤等。

A443654是ATP競爭性小分子AKT抑制劑的代表，將用于多種實體瘤的治療。其化學名為(S)-1-(1H-吲哚-3-基)-3-(5-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基氧基)丙-2-胺，英文名為(S)-1-(1H-indol-3-yl)-3-[5-(3-methyl-1H-indazol-5-yl)pyridin-3-yloxy]propan-2-amine，其結構式如式6所示：

根據專利US20030199511和文獻Bioorganic&Medicinal?Chemistry?2006，14，6832–6846報道，公開了一種A-443654的制備方法，如附圖1所示的流程圖。

該方法以化合物4為起始原料，經3步反應得到化合物6，總收率為13％。此合成路線的缺點是使用到了高毒性的六甲基二錫試劑，且錫試劑中間體5A的制備反應時間長、收率低。整條路線經濟性低、總收率低、工藝成本高、環境不友好、不利于工業化放大。

鑒于已有制備該化合物6的合成方法存在反應步驟復雜、工藝化成本高、整體收率低等缺點，因此需要開發出一種更經濟，高效，環保，簡便的新路線，以利于工業化生產。

發明內容

本發明公開了一種ATP競爭性小分子AKT抑制劑A443654的合成方法，該方法以化合物1為起始原料，經過氨基保護、Suzuki反應、保護基脫除得到化合物6(A-443654)(見下圖)。該方法避免了劇毒試劑六甲基二錫的使用，安全性好、對環境友好，并且縮短了反應時間、反應收率高、降低了工藝成本、適合工業化大規模生產。

下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用于說明本發明而不用于限制本發明的范圍。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件進行。

實施例中所用的原料或試劑除特別說明之外，均市售可得。

實施例中所述的室溫均指20～35℃。除非特別指出，所述的試劑不經純化直接使用。所有溶劑均購自商業化供應商，例如奧德里奇(Aldrich)，并且不經處理就可使用。反應通過TLC分析和/或通過LC-MS分析，通過起始材料的消耗來判斷反應的終止。分析用的薄層層析(TLC)是在預涂覆硅膠60F2540.25毫米板的玻璃板(EMD化學品公司(EMD?Chemicals))上進行的，用UV光(254nm)和/或硅膠上的碘顯象，和/或與TLC染色物如醇制磷鉬酸、水合茚三酮溶液、高錳酸鉀溶液或硫酸高鈰溶液一起加熱。

1H-NMR譜是在萬瑞安-默丘利-VX400(Varian?Mercury-VX400)儀上，在400MHz操作下記錄的。

本發明中使用的縮寫具有本領域常規含義，如：DCM表示二氯甲烷，DMSO表示二甲基亞砜。

本發明的制備方法可用附圖2所示的流程表示。

更具體的，本發明的制備方法包含如下過程：

1)化合物1在堿性條件下，與常用氨基保護試劑進行反應，制得化合物2。

其中R定義同附圖2。

所述堿可以是碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸銫，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀，氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋰，氫氧化鋇等無機堿，或吡啶、三乙胺、二異丙基乙基胺等有機堿，或對甲苯磺酸吡啶鎓，其中優選的是三乙胺。所述堿和化合物1的摩爾投料比為0.05～15：1，優選為0.05～5：1。