[發(fā)明專利]少棘蜈蚣中喹啉類生物堿作為治療腫瘤藥品的制備及應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510029556.8
• 申請日: 2015-01-21
• 公開（公告）號: CN104529891B
• 公開（公告）日: 2017-11-17
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 劉玉明;孫琳娜;聶建兵;田麗珺
• 申請（專利權(quán)）人: 天津理工大學(xué)
• 主分類號: C07D215/20
• 分類號: C07D215/20;A61P35/00
• 代理公司: 天津佳盟知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司12002
• 代理人: 侯力

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及制藥行業(yè)中中藥有效成分的制備方法，特別是一種少棘蜈蚣中喹啉類生物堿作為治療腫瘤藥品的制備及應(yīng)用。

背景技術(shù)

惡性腫瘤已成為僅次于心血管疾病的第二大人類致死病因,盡管近幾年來腫瘤的化療取得了顯著進(jìn)步,白血病和惡性淋巴瘤患者的壽命明顯延長,但是對危害生命健康最嚴(yán)重的實體瘤的治療未能夠得到有效的解決。全世界每年癌癥的死亡人數(shù)為630萬人左右,估計到2020年,數(shù)字可能增長1倍左右。因此,全球每年投入大量的人力物力用于研究開發(fā)防治癌癥的新藥物。

中藥是我國人民數(shù)千年來與疾病斗爭的結(jié)晶,是中華民族文化遺產(chǎn)的重要組成部分,我國地域遼闊,地理和氣候帶類型豐富多樣,藥用植物資源十分豐富,對保障人民身體健康和推動世界藥學(xué)的發(fā)展都做出巨大貢獻(xiàn)。隨著中藥日趨國際化,抗腫瘤中草藥的活性成分研究越來越受到人們的重視,已經(jīng)成為當(dāng)今抗腫瘤藥物研發(fā)的熱點之一。

少棘蜈蚣( Scolopendra subspinipes mutilans L. Koch) 為節(jié)肢動物門唇足綱大蜈蚣科動物, 性味辛、溫、有毒, 歸肝經(jīng)。始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》, 具有辛溫走竄、通經(jīng)逐邪、調(diào)達(dá)肝經(jīng)之功效，為祛風(fēng)鎮(zhèn)痛、攻毒散結(jié)之要藥, 臨床應(yīng)用已有2000多年的歷史。蜈蚣是一味療效顯著的有毒之品，對肝癌、肺癌、結(jié)腸癌、子宮癌和乳腺癌均有治療作用。用其治療腫瘤有“以毒攻毒”之意，也使其成為治療腫瘤最常用的中藥之一。豐富的天然資源加上人工養(yǎng)殖技術(shù)的成熟，使蜈蚣成為具有重大研究開發(fā)價值的藥用資源。加強(qiáng)少棘蜈蚣有效成分的分離鑒定和生物活性測定研究，對開發(fā)新的抗腫瘤藥物則顯得尤為重要。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是針對上述技術(shù)分析，提供了一種少棘蜈蚣中喹啉類生物堿作為治療腫瘤藥品的制備及應(yīng)用，該制備方法為從少棘蜈蚣中分離出3,5 - 二羥基喹啉，同時也可通過化學(xué)合成的方法對其進(jìn)行制備，經(jīng)過藥效學(xué)篩選發(fā)現(xiàn)喹啉類化合物3,5 - 二羥基喹啉具有良好的抗腫瘤作用。

本發(fā)明的技術(shù)方案：

一種少棘蜈蚣中喹啉類生物堿，其分子式為C₉H₇NO₂，化學(xué)名為3,5 - 二羥基喹啉，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：

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一種所述少棘蜈蚣中喹啉類生物堿的制備方法，步驟如下：

1）將粉碎后的少棘蜈蚣, 用甲醇回流提取兩次，合并兩次提取液，然后減壓濃縮，得到甲醇浸膏；

2）將上述甲醇浸膏與硅膠拌樣后以正相硅膠柱梯度柱層析分離，具體作法是依次以體積比為20:1的石油醚-乙酸乙酯混合液、體積比為10:1的石油醚-乙酸乙酯混合液、體積比為10:1的二氯甲烷-甲醇混合液、體積比為5:1的二氯甲烷-甲醇混合液、體積比為2:1的二氯甲烷-甲醇混合液、純甲醇、體積比為5:1的甲醇水溶液為洗脫劑進(jìn)行梯度柱層析；

3）將上述體積比為2:1的二氯甲烷-甲醇混合液洗脫的流分合并濃縮，將所得物質(zhì)繼續(xù)以體積比為7:1的二氯甲烷-甲醇混合液為洗脫液為洗脫劑進(jìn)行正相硅膠柱層析，再以體積比為6:1的甲醇水溶液為洗脫劑的反相硅膠柱純化，制得目標(biāo)物。

所述甲醇浸膏與拌樣硅膠的重量比為1:1-5；所述甲醇浸膏與正相硅膠柱中分離硅膠的重量比為1:1-500。

一種所述少棘蜈蚣中喹啉類生物堿的制備方法，步驟如下：

1）將間氨基苯酚溶解在30wt%的氫氧化鈉水溶液中,加入醋酐進(jìn)行酰化反應(yīng)，間氨基苯酚、氫氧化鈉和醋酐的摩爾比為1:1-2:1-10，反應(yīng)得到間酰氧基苯胺；

2）將上述間酰氧基苯胺在間硝基苯酚存在下與甘油和98wt%濃硫酸進(jìn)行Skraup反應(yīng)，間酰氧基苯胺、間硝基苯酚、甘油和濃硫酸的摩爾比為1:0.5-1:2-5:2-5，反應(yīng)得到6-酰氧基喹啉；

3）將上述6-酰氧基喹啉溶解在乙腈中, 加入pH為6.8-7.0的磷酸鹽緩沖液和25wt%的硝酸銅溶液后與30wt%的H₂O₂進(jìn)行氧化反應(yīng)，6-酰氧基喹啉、硝酸銅與H₂O₂的摩爾比為1：0.1-0.5:1-20,反應(yīng)得到3-羥基6-酰氧基喹啉；

4）將上述3-羥基6-酰氧基喹啉與50wt%的NaOH水溶液回流，3-羥基6-酰氧基喹啉與NaOH的摩爾比為1:1-100，進(jìn)行水解反應(yīng)，制得目標(biāo)物。

化學(xué)合成路線如下所示：

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