[發明專利]一種哌啶取代惡二唑衍生物的制備方法

在審

• 申請號: 201510025876.6
• 申請日: 2015-01-19
• 公開（公告）號: CN104592215A
• 公開（公告）日: 2015-05-06
• 發明（設計）人: 不公告發明人
• 申請（專利權）人: 湖南華騰制藥有限公司
• 主分類號: C07D413/04
• 分類號: C07D413/04
• 代理公司: 無
• 代理人: 無

技術領域

本發明涉及一種醫藥中間體的新型制備方法，特別涉及一種哌啶取代惡二唑衍生物3-(5-(氯甲基)-1,2,4-惡二唑-3-基)哌啶的制備方法。

技術背景

化合物3-(5-(氯甲基)-1,2,4-惡二唑-3-基)哌啶，結構式為：

本化合物3-(5-(氯甲基)-1,2,4-惡二唑-3-基)哌啶及相關的衍生物在藥物化學及有機合成中具有廣泛應用。目前3-(5-(氯甲基)-1,2,4-惡二唑-3-基)哌啶的合成較為困難。因此，需要開發一個原料易得，操作方便，反應易于控制，總體收率合適的合成方法。

發明內容

本發明公開了一種3-(5-(氯甲基)-1,2,4-惡二唑-3-基)哌啶的制備方法，以N-Boc-3-氰基哌啶為起始原料，經過加成、關環、脫Boc保護反應得到目標產物4，合成路線如圖1所示。合成步驟如下：

(1)以N-Boc-3-氰基哌啶為起始原料，經過加成反應得到2；

(2)把2進行關環反應，得到3；

(3)把3進行脫Boc保護反應得到4；

在一優選的實施方式中，所述的加成反應制備化合物2所用的試劑選自鹽酸羥胺；所述的關環反應制備化合物3所用的堿選自三乙胺；所述的脫Boc保護反應制備化合物4所用的試劑選自氯化氫。

在一優選的實施方式中，所述的加成反應制備化合物2所用的溶劑選自乙醇；所述的關環反應制備化合物3所用的溶劑選自甲苯；所述的脫Boc保護反應制備化合物4所用的溶劑選自二氯甲烷。

在一優選的實施方式中，所述的加成反應制備化合物2所用的反應溫度是溶劑的回流溫度；所述的關環反應制備化合物3所用的溫度是0℃～溶劑的回流溫度；所述的脫Boc保護反應制備化合物4所用的溫度是室溫。

本發明涉及一種哌啶取代惡二唑衍生物3-(5-(氯甲基)-1,2,4-惡二唑-3-基)哌啶的制備方法，目前沒有其他相關專利文獻報道。

附圖說明

圖1是化合物3-(5-(氯甲基)-1,2,4-惡二唑-3-基)哌啶的合成路線圖。

下面通過實施例對本發明作進一步的描述，這些描述并不是對本發明內容作進一步的限定。本領域的技術人員應理解，對本發明的技術特征所作的等同替換，或相應的改進，仍屬于本發明的保護范圍之內。

具體實施例方式

實施例1

(1)(Z)-叔丁基-3-(N'-羥基甲脒基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成

把31g?N-Boc-3-氰基哌啶加入到350ml乙醇中，加26g鹽酸羥胺,再加入50ml水和10g氫氧化鈉，加熱回流攪拌4小時,冷卻，加入水和乙酸乙酯,萃取分液，收集有機相，干燥，濃縮，得到27g(Z)-叔丁基-3-(N'-羥基甲脒基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。

(2)叔丁基-3-(5-(氯甲基)-1,2,4-惡二唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成

把26g(Z)-叔丁基-3-(N'-羥基甲脒基)哌啶-1-甲酸叔丁酯加入到500ml甲苯中，降溫至0℃，滴加40ml的氯乙酰氯，攪拌1小時，然后繼續加熱攪拌回流6小時，冷卻，水和乙酸乙酯萃取分液，收集有機相，干燥，濃縮，過柱分離得到19g叔丁基-3-(5-(氯甲基)-1,2,4-惡二唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。

(3)3-(5-(氯甲基)-1,2,4-惡二唑-3-基)哌啶的合成

把18g叔丁基-3-(5-(氯甲基)-1,2,4-惡二唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯加入到180ml二氯甲烷中，通入氯化氫，攪拌過夜，加入氫氧化鈉水溶液，收集有機相，干燥，濃縮得11g3-(5-(氯甲基)-1,2,4-惡二唑-3-基)哌啶。