[發明專利]一種異白葉藤堿類衍生物的制備方法及用途

無效

• 申請號: 201510024285.7
• 申請日: 2015-01-14
• 公開（公告）號: CN104513240A
• 公開（公告）日: 2015-04-15
• 發明（設計）人: 姚和權;楊鐵;孫鵬;林愛俊;徐進宜;吳曉明
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61P35/00
• 代理公司: 無
• 代理人: 無

技術領域

本發明涉及有機合成和藥物化學領域，具體涉及一類5-去甲基異白葉藤堿8位、11位衍生物，本發明還公開了這些5-去甲基異白葉藤堿8位、11位衍生物的制備方法及其在制備抗腫瘤藥物方面的應用。

背景技術

異白葉藤堿是從西非國家藥用植物白葉藤中提取分離得到的，異白葉藤堿具有抗瘧活性和舒張血管的作用，同時還有微弱的抗腫瘤活性，藥物化學科研工作者對其抗瘧活性的構效關系研究得相對比較透徹，但是對其抗腫瘤活性的研究相對比較少，而直接從植物中提取分離異白葉藤堿來進行研究，相對而言成本較高，所以本發明旨在設計一條較為合理的合成路線，合成制備了一系列5-去甲基異白葉藤堿8位、11位取代的衍生物，并揭示其在制備抗腫瘤藥物方面的用途。

發明內容

本發明解決的技術問題是尋找了制備方便、具有抗癌活性的異白葉藤堿為母核的候選新藥化合物。本發明公開了一系列具有抗腫瘤活性的5-去甲基異白葉藤堿8位、11位衍生物，提供了一系列具有通式(I)結構特性的衍生物或其可藥用鹽。

通式(I)所示具有抗腫瘤活性的5-去甲基異白葉藤堿8位、11位的衍生物：

其中R¹選自OCH₃，或選H；n選自C₂-C₄直鏈或者支鏈碳鏈；R²選自氨基、二甲氨基、嗎啡啉-4-基、N-甲基哌嗪-4-基、哌啶-1-基、1H-咪唑-1-基、1H-1，2，4-三氮唑-1-基、羧基、羥基。

本發明的部分化合物為：

3-(11H-吲哚[3，2-c]喹啉-11-基)丙基-1-胺

4-(11H-吲哚[3，2-c]喹啉-11-基)丁基-1-胺

11-(3-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)丙基)-11H-吲哚[3，2-c]喹啉

11-(4-(1H-咪唑-1-基)丁基)-11H-吲哚[3，2-c]喹啉

11-(4-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)丁基)-11H-吲哚[3，2-c]喹啉

4-(4-(11H-吲哚[3，2-c]喹啉-11-基)丁基)嗎啡啉

11-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁基)-11H-吲哚[3，2-c]喹啉

11-(4-(哌啶-1-基)丁基)-11H-吲哚[3，2-c]喹啉

11-(4-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)丁基)-8-甲氧基-11H-吲哚[3，2-c]喹啉

3-(11H-吲哚[3，2-c]喹啉-11-基)-N，N-二甲基丙基-1-胺

4-(11H-吲哚[3，2-c]喹啉-11-基)-N，N-二甲基丁基-1-胺

4-(4-(8-甲氧基-11H-吲哚[3，2-c]喹啉-11-基)丁基)嗎啡啉

本發明提供的通式(I)所示化合物能夠對人乳腺癌細胞(MCF-7)、前列腺癌細胞(DU-145)和人結腸癌細胞(HCT-116)在內的腫瘤細胞抑制其細胞增殖的活性，可以應用于抗腫瘤藥物的制備。

下面是本發明中通式(I)所示化合物的制備方法。

通式(I)中所示化合物的制備，都需經過關鍵中間體6。關鍵中間體6制備方法如反應一所示。化合物1在鹽酸，亞硝酸鈉，碘化鉀的條件下制備得到化合物2，化合物2和5-取代吲哚在醋酸鈀，雙(二苯膦基)甲烷，醋酸鉀，水，110℃條件下生成化合物3，化合物3經鈀碳催化劑，水合肼，甲醇回流還原制備得到化合物4，化合物4在多聚甲醛，三氟乙酸，乙腈回流條件下縮合制備得到化合物5，化合物5在N，N-二甲基甲酰胺溶劑中，經過鈉氫拔氫，與二鹵代烴，制備得到關鍵中間體6，關鍵中間體6再去衍生化即可制備通式(I)類化合物。

反應一：

下面是本發明部分化合物的藥理實驗數據。

實驗設備與試劑

儀器??超凈工作臺

恒溫CO₂培養箱

酶聯免疫檢測儀

倒置生物顯微鏡

試劑??青、鏈霉素混合液

胰蛋白酶消化液

PBS

MTT(BIOSHARP)

DMSO(SIGMA)

細胞株??人乳腺癌細胞MCF-7

前列腺癌細胞DU-145

人結腸癌細胞HCT-116

實驗方法