[發明專利]一種醋酸氫化可的松的生產工藝

有效

• 申請號: 201510023771.7
• 申請日: 2015-01-19
• 公開（公告）號: CN104710494B
• 公開（公告）日: 2017-01-18
• 發明（設計）人: 孟棟梁
• 申請（專利權）人: 河南利華制藥有限公司
• 主分類號: C07J5/00
• 分類號: C07J5/00
• 代理公司: 鄭州立格知識產權代理有限公司41126
• 代理人: 王暉

技術領域

本發明涉及一種可的松激素類藥物的生產工藝，特別涉及一種醋酸氫化可的松的生產工藝，屬于化學制藥技術領域。

背景技術

醋酸氫化可的松是一種重要的腎上腺糖皮質激素類藥品，主要用于治療類風濕性關節炎、風濕熱、痛風、支氣管哮喘等。針劑用于結核性或化膿性腦膜炎、結核性胸膜炎、膿胸、關節炎、腱鞘炎、肌腱勞損、扭傷、結節性癢疹、扁平苔蘚等。滴眼劑用于各種眼炎。霜劑用于過敏性或脂溢性皮炎、瘙癢癥等。

醋酸氫化可的松主要由氫化可的松與乙酸酐反應制得，傳統工藝多采用吡啶為溶劑兼催化劑進行反應制備醋酸氫化可的松。（見《醫藥工業匯編》1980年），然而卻存在以下幾個問題：

1、眾所周知，吡啶為含有一個氮原子的六元雜環化合物，環狀含氮，又稱氮苯。污水處理時不僅“環”難打開，而且徒增含“氨氮”廢水，不利于回收，嚴重污染環境，后續處理難度較大，增加污水處理成本；

2、吡啶毒性較大，刺鼻難聞，對工人傷害較大；

3、價格昂貴，增加生產成本；

4、產品不僅外觀發黃，多次純化精制，而且收率低，質量很不穩定。

另外一條路線則是以脫脂物（結構式Ⅰ）為起始原料，進行溴羥反應得到溴羥物（結構式Ⅱ）、還原反應得到醋酸氫化可的松（結構式Ⅲ），反應路線如下所示：

該反應路線的缺點如下：

1、反應條件復雜，工藝條件苛刻；

2、使用原輔料復雜，成本高；

3、反應中使用含“鉻”物料，屬于重金屬有毒有害物質，不僅價格昂貴，后續污水處理難度大，屬于重污染工藝。

中國專利曾公開了幾種替代吡啶制備醋酸氫化可的松工藝，一是公開號為CN1603333，它是采用C3-C5的脂肪酮作溶劑，加入一定的醋酸鹽，由氫化可的松、醋酸、醋酐合成制備，雖然采用脂肪酮的低毒溶劑代替了吡啶，但工藝合成較復雜，所用溶媒易燃易爆且用量很大，反應時間長，催化劑用量大，所得產品收率較低，產品中的總雜質和最大雜質都比較高，質量較差，雜質含量高用在臨床藥物上容易引起副反應，雖然能夠滿足一些藥典要求，但不能適應目前質量要求越來越高的藥物使用和制造標準；二是公開號為CN101781349，它是采用了偶極非質子作溶劑，加入了一定的有機胺作催化劑，由氫化可的松、醋酸、醋酐合成制備，該方法雖也能代替吡啶法，但同樣具有反應時間長、催化劑用量大、產品收率較低、產品中的總雜質和最大雜質都比較高、質量較差、雖然能夠滿足一些藥典要求，但不能適應目前質量要求越來越高的藥物使用和制造標準，收率上距理論收率相差較多，工業化生產經濟性不佳。

發明內容

本發明的目的在于克服目前醋酸氫化可的松生產中質量差、收率低、反應時間長、催化劑用量大等缺陷，提供一種醋酸氫化可的松的生產工藝。

為實現本發明的目的，本發明所采用的技術方案為：一種醋酸氫化可的松的生產工藝，采用氫化可的松和乙酸酐反應制取，氫化可的松和乙酸酐反應在偶極非質子溶劑中進行，加入乙酸堿金屬鹽作為催化劑，所述的反應在氮氣或惰性氣體保護下進行，所述的偶極非質子溶劑為二甲基甲酰胺或二甲基亞砜，進一步的，所述的乙酸堿金屬鹽為乙酸鈉或乙酸鉀或乙酸鋇，進一步的，所述的氫化可的松和乙酸酐的重量比為1:0.4-2，所述的催化劑重量用量為氫化可的松重量的0.03-0.5倍，所述的偶極非質子溶劑重量用量為氫化可的松重量的2-20倍，進一步的，所述的氫化可的松和乙酸酐反應在偶極非質子溶劑中進行，加入乙酸堿金屬鹽作為催化劑，在氮氣保護下進行，于20-60℃反應0.5-3.0小時，沖入重量為10-60倍的0-10℃水中水析，過濾干燥，制得醋酸氫化可的松。