[發(fā)明專利]一種氟比洛芬酯的制備方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201510023365.0
• 申請日: 2015-01-10
• 公開（公告）號: CN104649906A
• 公開（公告）日: 2015-05-27
• 發(fā)明（設計）人: 黃顯峰;畢建偉;郭凱;韓江升;曲華平;張麗靜;張帥彥
• 申請（專利權）人: 山東威高藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: C07C69/65
• 分類號: C07C69/65;C07C67/343;C07C67/56
• 代理公司: 無
• 代理人: 無

1.一種氟比洛芬酯的合成方法，其特征在于該方法包括下列步驟：

(1)將2-(4-硝基-3-氟苯基)丙酸與無水碳酸鉀、1-氯乙基乙酸酯加入到溶劑中，控溫反應5h，加入乙酸乙酯和水，收集有機相，減壓濃縮得2-(4-硝基-3-氟苯基)丙酸-1-乙酰氧基乙酯(中間體I)，

(2)將中間體I用溶劑稀釋后，加入10％濕鈀碳，通入氫氣還原，控溫攪拌16h后濾除鈀碳，減壓濃縮得2-(4-氨基-3-氟苯基)丙酸-1-乙酰氧基乙酯(中間體II)，

(3)向反應器中加入中間體II、水和酸，降溫至0～5℃后滴加亞硝酸鈉，控溫0～10℃，將其滴加到碘化鉀和水的混合溶液中，升溫至60～70℃，反應2-3h，降溫后用二氯甲烷、10％硫代硫酸鈉提取，得2-(3-氟-4-碘苯基)丙酸-1-乙酰氧基乙酯(中間體III)，

(4)將中間體III、苯硼酸、碳酸鉀、水依次加入反應器中，加入催化劑，控溫反應7-8h，過濾后用乙酸乙酯萃取，得氟比洛芬酯粗品，

(5)將氟比洛芬酯粗品用正己烷溶解稀釋均勻，倒入硅膠柱中進行柱層析，收集流分，在40～50℃下抽真空除溶殘12h，得氟比洛芬酯。

2.根據權利要求1的氟比洛芬酯的合成方法，其特征在于：步驟(1)中采用2-(4-硝基-3-氟苯基)丙酸與無水碳酸鉀、1-氯乙基乙酸酯的物料比例為1∶2∶2；步驟(1)中反應溶劑選自：N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、四氫呋喃中的一種或者一種以上混合溶劑；步驟(1)中反應溫度為20～70℃。

3.根據權利要求1的氟比洛芬酯的合成方法，其特征在于：步驟(2)中采用10％的濕鈀碳的投料量為8～20％；步驟(2)中反應溶劑選自：乙醇、甲醇、異丙醇中的一種或者一種以上混合溶劑；步驟(2)中反應溫度為30～70℃；步驟(2)中壓強為0.3～0.4MPa。

4.根據權利要求1的氟比洛芬酯的合成方法，其特征在于：步驟(3)中加入的酸選自：苯甲酸、二氯乙酸、三氯乙酸、甲磺酸、冰醋酸、三氟乙酸、鹽酸、氫溴酸中的一種；步驟(3)中2-(4-氨基-3-氟苯基)丙酸-1-乙酰氧基乙酯∶亞硝酸鈉∶碘化鉀比例為1∶1.1∶2。

5.根據權利要求1的氟比洛芬酯制備方法，其特征在于：步驟(4)中所用的催化劑選自：10％濕鈀碳、四三苯基膦鈀、二(三苯基膦)二氯化鈀中的一種；步驟(4)中溶劑為水、甲醇、乙醇、異丙醇一種或一種以上的混合溶劑；步驟(4)中反應溫度為30～50℃；步驟(4)中硼酸衍生物為苯硼酸、四苯硼酸鈉、硼酸片吶醇酯。

6.根據權利要求1的氟比洛芬酯精制方法，其特征在于：硅膠重量為氟比洛芬酯粗品的3-5倍；流動相為正己烷和異丙醚。