[發明專利]一種脂溶性鉑配合物及其制劑有關物質的測定方法

有效

• 申請號: 201510022751.8
• 申請日: 2015-01-17
• 公開（公告）號: CN104597157A
• 公開（公告）日: 2015-05-06
• 發明（設計）人: 郭勇;南艷平;郝福;邵玉平;李志剛
• 申請（專利權）人: 神威藥業集團有限公司
• 主分類號: G01N30/02
• 分類號: G01N30/02
• 代理公司: 無
• 代理人: 無

技術領域

本發明涉及一種米鉑原料藥及其制劑的有關物質檢測方法，更具體的說是通過高效液相色譜法檢測米鉑原料及凍干粉針中有關物質的方法。

背景技術

在藥物分析中所稱的“有關物質(related?substances)”是指特定藥物中不是主要組成物，但與成份相關的物質。由于一種藥品從合成原料藥到制備有關的制劑，再經貯藏、運輸、使用，要經歷一段較為復雜和漫長的過程，在此期間，每一過程都有可能產生有關的物質，如生產中可能帶入起始原料、試劑、中間體、副產物和異構體等；在貯藏和運輸過程中，可能產生降解產物、聚合物或晶型轉變等特殊雜質。為保證藥物的安全有效，同時也要考慮到生產實際情況，因此，國內外對藥物的研究，可允許含有一定限量的無害或低毒性的有關物質，但對毒性較大，能危害人體健康的、無效的或能影響藥物穩定性的有關物質則必須嚴格控制。因此有關物質檢測是控制藥品質量的重要指標。

米鉑(Miripla)是日本住友公司開發的一種新型脂溶性鉑類抗腫瘤藥物，其化學名稱為順式-[雙十四烷酸-(1R，2R)-1，2-環己二胺合鉑(Ⅱ)]單水合物，結構式為：

米鉑原料及其制劑的有關物質檢測難度在于合成過程中產生的多種工藝雜質，通過純化后與主成分難于分離。經研究發現米鉑原料及其制劑中主要含有四種已知雜質，分別為：

(1)雜質A：十四酸

(2)雜質B：雙水[(1R,2R)-1,2-環己二胺-N,N’]合鉑二硝酸鹽

(3)雜質C：(SP-4-2)-[(1S,2S)-1,2環己二氨-N,N’]二(十四酸-O)合鉑一水合物

(4)雜質D：(SP-4-2)-[(1S,2R)-1,2環己二氨-N,N’]二(十四酸-O)合鉑一水合物

其中，雜質A為脂溶性成分，雜質B為水溶性成分，雜質C和D為手性雜質應首選手性色譜柱進行測定。

中國專利申請201410151902.5提供了一種米鉑雜質的檢測方法，對于手性雜質的檢測該專利提供了一種使用SUMICHIRALOA-2500(4.6mm×250mm?5μm)色譜柱，以正己烷-甲醇-乙醇(97:3:0.5)為流動相的檢測方法；對于其他雜質的檢測該申請提供一種以甲醇：乙醇(80:20)為流動相的等度檢測方法。申請人對中國專利申請201410151902.5提供的有關物質檢測方法進行了重復，發現采用該色譜條件檢測，雜質A的色譜峰與溶劑峰重疊，雜質A不能有效檢出，因此采用等度洗脫條件實現雜質A峰和溶劑峰分離比較困難。本發明采用普通的C18色譜柱，通過調整流動相并采用梯度洗脫法實現了溶劑峰、雜質A及其他多個未知雜質有效分離，分離度達1.5以上，為米鉑原料藥及制劑的質量控制提供了一種可靠的方法。

發明內容

為了克服現有技術存在的技術缺陷，實現用高效液相色譜法一次進樣可以檢測米鉑及其制劑多種有關物質的技術方案，本發明提供了一種用高效液相色譜法一次進樣檢測米鉑及其制劑中米鉑含量及若干有關物質的技術方案，本發明采用梯度洗脫條件實現溶劑峰和雜質A及其他未知雜質的有效分離，各吸收峰的分離度大于1.5。

本發明采用如下技術方案實現本發明目的：

一種用高效液相色譜檢測米鉑原料及制劑中有關物質的方法，采用的色譜條件為：固定相是以十八烷基鍵合硅膠為填料的色譜柱；檢測波長208～215nm；柱溫為38～42℃；流速為0.5～2.0ml/min；流動相A是甲醇和乙醇的混合溶劑，體積比為70:30～95:5；流動相B是水和流動相A的混合溶劑，體積比為70:30～95:5；進行梯度洗脫，梯度條件為：