[發明專利]一種手性氟喹諾酮C-3均三唑硫醚酮縮氨基硫脲類化合物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201510021992.0
• 申請日: 2015-01-16
• 公開（公告）號: CN104557974A
• 公開（公告）日: 2015-04-29
• 發明（設計）人: 胡國強;趙輝;謝振興;吳書敏;倪禮禮;閆強
• 申請（專利權）人: 河南大學
• 主分類號: C07D498/06
• 分類號: C07D498/06;A61P35/00
• 代理公司: 鄭州聯科專利事務所(普通合伙) 41104
• 代理人: 時立新

技術領域

本發明屬于藥物合成技術領域，具體涉及一種手性氟喹諾酮C-3均三唑硫醚酮縮氨基硫脲類化合物，同時還涉及手性氟喹諾酮C-3均三唑硫醚酮縮氨基硫脲類化合物的制備方法，以及其在制備抗腫瘤藥物中的應用。

背景技術

基于抗菌氟喹諾酮的作用靶酶—拓撲異構酶與哺乳動物體內相應的拓撲異構酶在序列和功能的相似性，可通過氟喹諾酮的結構修飾將其抗菌活性轉化為其抗腫瘤活性。同時，氟喹諾酮C-3位羧基雖然是抗菌活性所必需的藥效團，但并非是抗腫瘤活性的藥效團，可被雜環等排體替代。其中，均三唑是一類重要的藥效團，其衍生物具有許多藥理活性而在藥物設計中備受關注。另外，由于縮氨基硫脲類不但能與多種金屬離子螯合產生重要的藥理作用，常被用作一個重要的藥效團來構建藥物分子骨架，同時其許多衍生物因具有如抗病毒、抗細菌、抗真菌、抗腫瘤活性等廣泛的生物活性而引起藥物化學工作者的重視。尤其是一些雜環縮氨基硫脲類化合物的抗腫瘤作用靶點也可能是DNA拓撲異構酶II(TopoII)，已成為抗腫瘤藥物研究的熱點。

發明內容

本發明的目的是提供一種手性氟喹諾酮C-3均三唑硫醚酮縮氨基硫脲類化合物，具有抗腫瘤的作用和功效，同時提供手性氟喹諾酮C-3均三唑硫醚酮縮氨基硫脲類化合物的制備方法和應用。

為了實現以上目的，本發明所采用的技術方案是：一種手性氟喹諾酮C-3均三唑硫醚酮縮氨基硫脲類化合物，其化學結構式如通式(I)所示：

式(I)中，R為H、醚基、羥基、甲基、鹵素和硝基中的至少一種。

本發明的手性氟喹諾酮C-3均三唑硫醚酮縮氨基硫脲類化合物，該類化合物具體為以下化學結構的化合物：

上述手性氟喹諾酮C-3均三唑硫醚酮縮氨基硫脲類化合物的制備方法，以式(II)所示的左氧氟沙星為原料制備而成，

具體制備步驟如下：

1)將式(II)所示的左氧氟沙星經肼解制得相應的酰肼(III)，酰肼(III)與硫氰化鉀縮合得C-3酰胺基硫脲(IV)，它在5wt％NaOH溶液中發生分子內環合反應到C-3均三唑硫醇(V)；

2)上述制備的C-3均三唑硫醇(V)與α-溴代苯乙酮或α-溴代苯乙酮衍生物發生親核取代反應制得式(VI)所示的C-3均三唑硫醚酮衍生物，由化合物(II)到化合物(VI)的詳細操作步驟可以參照文獻(段楠楠.氟喹諾酮C-3三唑硫醚醇衍生物的合成及抗腫瘤活性研究，河南大學碩士論文，2012年.)所述的方法，

式(VI)中，R為H、醚基、羥基、甲基、鹵素和硝基中的至少一種；

3)將式(VI)所示的化合物與氨基硫脲在冰乙酸中回流反應6～12小時，經后處理和重結晶，制得式(I)所示的目標化合物。

作為進一步的改進，所述步驟(3)中式(VI)所示的噁嗪并喹啉酮C-3均三唑硫醚酮衍生物與氨基硫脲的摩爾比為1:1.0～1.5。

所述的一種手性氟喹諾酮C-3均三唑硫醚酮縮氨基硫脲類化合物在制備抗腫瘤藥物中的應用。

所述抗腫瘤藥物為治療膀胱癌、胃癌或胰腺癌藥物。

本發明一種手性氟喹諾酮C-3均三唑硫醚酮縮氨基硫脲類化合物基于藥效團的拼合原理，將氟喹諾酮、均三唑雜環和縮氨基硫脲等三種藥效團有效的結合，實現了結構的互補和藥效團活性的疊加，達到了增效降毒的效果，可作為全新結構的抗腫瘤藥物開發。

具體實施方式

下面通過具體實施例對本發明的技術方案進行詳細說明。

式(VI)所示化合物的制備：

1)以式(II)所示的左氧氟沙星為原料，經肼解制得相應的酰肼(III)，酰肼(III)與硫氰化鉀縮合得C-3酰胺基硫脲(IV)，它在5wt％NaOH溶液中發生分子內環合反應到C-3均三唑硫醇(V)；

2)上述制備的C-3均三唑硫醇(V)與α-溴代苯乙酮或α-溴代苯乙酮衍生物發生親核取代反應制得式(VI)所示的C-3均三唑硫醚酮衍生物，由化合物(II)到化合物(VI)的詳細操作步驟可以參照文獻(段楠楠.氟喹諾酮C-3三唑硫醚醇衍生物的合成及抗腫瘤活性研究，河南大學碩士論文，2012年.)所述的方法。

實施例1