[發明專利]一種含丙烯腈基和硝基苯O-葡萄糖苷結構化合物及用途

在審

• 申請號: 201510021054.0
• 申請日: 2015-01-15
• 公開（公告）號: CN104497074A
• 公開（公告）日: 2015-04-08
• 發明（設計）人: 蔡子洋
• 申請（專利權）人: 佛山市賽維斯醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07H15/203
• 分類號: C07H15/203;C07H1/00;A61P3/10
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及與2型糖尿病相關的藥物領域。具體而言，本發明涉及一種對2型糖尿病有治療作用的含丙烯腈基和硝基苯O-葡萄糖苷結構的2型鈉依賴性葡萄糖轉運子(SGLT2)抑制劑、制備方法以及在醫藥上的用途。

背景技術

全球糖尿病患者呈現逐漸增加的趨勢，其中約絕大多數為2型糖尿病患者。目前在臨床使用的抗糖尿病藥物主要有磺酰脲類、二甲雙胍類、噻唑烷二酮類、α-葡糖苷酶抑制劑類、二肽基肽酶-IV抑制劑類和胰島素類藥物。這些藥物具有良好的治療效果，但長期治療存在較為嚴重的副作用，且由于存在耐藥性，在有些情況下及時聯合用藥都難以控制患者的血糖。

2型鈉依賴性葡萄糖轉運子(SGLT2)是近年來發現的治療糖尿病的新靶點。SGLT2主要分布在腎臟近端小管，其作用是吸收尿中的葡萄糖，并將其返回到血液中，因此抑制SGLT2的就能夠降低血液中葡萄糖濃度。當SGLT2功能受到抑制時，更多的葡萄糖將會從尿液中分泌，這將有助于糖尿病患者保持正確的血糖水平。

中國專利CN200610093189.9公開了下列結構的化合物作為SGLT2抑制劑：

其中，A為O，S，NH，(CH₂)_n，n＝0-3。

中國專利CN200380110040.1公開了下列結構的化合物作為SGLT2抑制劑：

其中，A為共價鍵，O，S，NH，(CH₂)_n，n＝1-3。

本發明公開了一種含丙烯腈和硝基苯O-葡萄糖苷類衍生物作為新型的SGLT2抑制劑，這些化合物可用于制備治療糖尿病特別是2型糖尿病的藥物。

發明內容

本發明的一個目的是克服現有技術的缺點和不足，提供一種具有良好活性，具有式I的化合物及其藥學上可以接受前藥酯。

本發明的另一個目的是提供制備具有式I的化合物及其藥學上可以接受的前藥酯的方法。再一個目的是提供含有式I的化合物及其在治療糖尿病方面的應用。現結合本發明的目的對本發明內容進行具體描述。

本發明具有式I的化合物具有下述結構式：

本發明所述式I化合物通過以下路線合成：

化合物II用CH₃OCH₂基團(MOM)保護，得到III；化合物III轉變為相應的酰氯IV；化合物V用NaH處理后與IV反應，最后用Me₂SO₄反應得到VI；VI用酸處理得到VII；VII與VIII反應得到IX；IX脫去乙酰基得到I；所述轉化為酰氯的試劑包括SOCl₂、PCl₃、PCl₅和(COCl)₂；所述酸選自無機酸和如下有機酸，甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、三氯乙酸。

本發明所述式I化合物的藥學上可接受的前藥酯，包括分子中的任意一個或多個羥基與乙酰基、特戊酰基、各種磷酰基、氨基甲酰基、烷氧甲酰基等形成的酯。

本發明所述式I化合物具有SGLT2的抑制作用，可作為有效成分用于制備糖尿病方面的治療藥物。本發明所述式I化合物的活性是通過受體結合試驗來驗證的。本發明的式I化合物在相當寬的劑量范圍內是有效的。例如每天服用的劑量約在1mg-300mg/人范圍內，分為一次或數次給藥。實際服用本發明式I化合物的劑量可由醫生根據有關的情況來決定。這些情況包括：被治療者的身體狀態、給藥途徑、年齡、體重、對藥物的個體反應，癥狀的嚴重程度等。

具體實施方式

下面結合實施例對本發明作進一步的說明。需要說明的是，下述實施例僅是用于說明，而并非用于限制本發明。本領域技術人員根據本發明的教導所做出的各種變化均應在本申請權利要求所要求的保護范圍之內。

實施例1化合物I的制備