[發(fā)明專利]含丙烯腈和鹵代苯O-葡萄糖苷結(jié)構(gòu)衍生物、其制備方法和用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510021051.7
• 申請日: 2015-01-15
• 公開（公告）號: CN104497072A
• 公開（公告）日: 2015-04-08
• 發(fā)明（設計）人: 蔡子洋
• 申請（專利權(quán)）人: 佛山市賽維斯醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07H15/203
• 分類號: C07H15/203;C07H1/00;A61P3/10
• 代理公司: 無
• 代理人: 無

技術(shù)領域

本發(fā)明涉及與2型糖尿病相關的藥物領域。具體而言，本發(fā)明涉及對2型糖尿病有治療作用的含丙烯腈結(jié)構(gòu)的鹵代苯基O-葡萄糖苷結(jié)構(gòu)的2型鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運子(SGLT2)抑制劑、制備方法及用途。

背景技術(shù)

全球糖尿病患者呈現(xiàn)逐漸增加的趨勢，其中約絕大多數(shù)為2型糖尿病患者。目前在臨床使用的抗糖尿病藥物主要有磺酰脲類、二甲雙胍類、噻唑烷二酮類、α-葡糖苷酶抑制劑類、二肽基肽酶-IV抑制劑類和胰島素類藥物。這些藥物具有良好的治療效果，但長期治療存在較為嚴重的副作用，且由于存在耐藥性，在有些情況下及時聯(lián)合用藥都難以控制患者的血糖。

2型鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運子(SGLT2)是近年來發(fā)現(xiàn)的治療糖尿病的新靶點。SGLT2主要分布在腎臟近端小管，其作用是吸收尿中的葡萄糖，并將其返回到血液中，因此抑制SGLT2的就能夠降低血液中葡萄糖濃度。當SGLT2功能受到抑制時，更多的葡萄糖將會從尿液中分泌，這將有助于糖尿病患者保持正確的血糖水平。

中國專利CN200610093189.9公開了下列結(jié)構(gòu)的化合物作為SGLT2抑制劑：

其中，A為O，S，NH，(CH₂)_n，n＝0-3。

中國專利CN200380110040.1公開了下列結(jié)構(gòu)的化合物作為SGLT2抑制劑：

其中，A為共價鍵，O，S，NH，(CH₂)_n，n＝1-3。

本發(fā)明公開了一類含丙烯腈結(jié)構(gòu)的鹵代苯基O-葡萄糖苷類衍生物作為新型的SGLT2抑制劑，這些化合物可用于制備治療糖尿病特別是2型糖尿病的藥物。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的一個目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點和不足，提供一種具有良好活性，具有通式I的化合物及其藥學上可以接受前藥酯。

本發(fā)明的另一個目的是提供制備具有通式I的化合物及其藥學上可以接受的前藥酯的方法。

本發(fā)明的再一個目的是提供含有通式I的化合物及其在治療糖尿病方面的應用。

現(xiàn)結(jié)合本發(fā)明的目的對本發(fā)明內(nèi)容進行具體描述。

本發(fā)明具有通式(I)的化合物具有下述結(jié)構(gòu)式：

其中，R選自鹵素取代基。

更優(yōu)選通式(I)的化合物具有以下結(jié)構(gòu)，

本發(fā)明所述通式(I)化合物通過以下路線合成：

化合物II用CH₃OCH₂基團(MOM)保護，得到III；化合物III轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳孽Ｂ菼V；化合物V用NaH處理后與IV反應，最后用Me₂SO₄反應得到VI；VI用酸處理得到VII；VII與VIII反應得到IX；IX脫去乙酰基得到I；所述轉(zhuǎn)化為酰氯的試劑包括SOCl₂、PCl₃、PCl₅和(COCl)₂；所述酸選自無機酸和如下有機酸，甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、三氯乙酸。其中R基如前所述。

本發(fā)明所述式I化合物的藥學上可接受的前藥酯，包括分子中的任意一個或多個羥基與乙酰基、特戊酰基、各種磷酰基、氨基甲酰基、烷氧甲酰基等形成的酯。

本發(fā)明所述通式I化合物具有SGLT2的抑制作用，可作為有效成分用于制備糖尿病方面的治療藥物。本發(fā)明所述通式I化合物的活性是通過受體結(jié)合試驗來驗證的。本發(fā)明的通式I化合物在相當寬的劑量范圍內(nèi)是有效的。例如每天服用的劑量約在1mg-300mg/人范圍內(nèi)，分為一次或數(shù)次給藥。實際服用本發(fā)明通式I化合物的劑量可由醫(yī)生根據(jù)有關的情況來決定。這些情況包括：被治療者的身體狀態(tài)、給藥途徑、年齡、體重、對藥物的個體反應，癥狀的嚴重程度等。

具體實施方式

下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步的說明。需要說明的是，下述實施例僅是用于說明，而并非用于限制本發(fā)明。本領域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的教導所做出的各種變化均應在本申請權(quán)利要求所要求的保護范圍之內(nèi)。

實施例1?化合物I-1的制備