[發(fā)明專利]一種含丙烯腈基和三氟甲苯基O-葡萄糖苷結(jié)構(gòu)化合物和用途在審
| 申請(qǐng)?zhí)枺?/td> | 201510020305.3 | 申請(qǐng)日： | 2015-01-15 |
| 公開（公告）號(hào)： | CN104478960A | 公開（公告）日： | 2015-04-01 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 蔡子洋 | 申請(qǐng)（專利權(quán)）人： | 佛山市賽維斯醫(yī)藥科技有限公司 |
| 主分類號(hào)： | C07H15/203 | 分類號(hào)： | C07H15/203;C07H1/00;A61P3/10 |
| 代理公司： | 暫無信息 | 代理人： | 暫無信息 |
| 地址： | 528000 廣東省佛山市禪*** | 國(guó)省代碼： | 廣東;44 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 丙烯腈 甲苯 葡萄 糖苷 結(jié)構(gòu) 化合物 用途 | ||
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及與2型糖尿病相關(guān)的藥物領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明涉及一種對(duì)2型糖尿病有治療作用的含丙烯腈基和三氟甲苯基O-葡萄糖苷結(jié)構(gòu)的2型鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子(SGLT2)抑制劑、制備方法及用途。
背景技術(shù)
全球糖尿病患者呈現(xiàn)逐漸增加的趨勢(shì)，其中約絕大多數(shù)為2型糖尿病患者。目前在臨床使用的抗糖尿病藥物主要有磺酰脲類、二甲雙胍類、噻唑烷二酮類、α-葡糖苷酶抑制劑類、二肽基肽酶-IV抑制劑類和胰島素類藥物。這些藥物具有良好的治療效果，但長(zhǎng)期治療存在較為嚴(yán)重的副作用，且由于存在耐藥性，在有些情況下及時(shí)聯(lián)合用藥都難以控制患者的血糖。
2型鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子(SGLT2)是近年來發(fā)現(xiàn)的治療糖尿病的新靶點(diǎn)。SGLT2主要分布在腎臟近端小管，其作用是吸收尿中的葡萄糖，并將其返回到血液中，因此抑制SGLT2的就能夠降低血液中葡萄糖濃度。當(dāng)SGLT2功能受到抑制時(shí)，更多的葡萄糖將會(huì)從尿液中分泌，這將有助于糖尿病患者保持正確的血糖水平。
中國(guó)專利CN200610093189.9公開了下列結(jié)構(gòu)的化合物作為SGLT2抑制劑：
其中，A為O，S，NH，(CH2)n，n＝0-3。
中國(guó)專利CN200380110040.1公開了下列結(jié)構(gòu)的化合物作為SGLT2抑制劑：
其中，A為共價(jià)鍵，O，S，NH，(CH2)n，n＝1-3。
本發(fā)明公開了一種含丙烯腈和三氟甲苯基O-葡萄糖苷類衍生物作為新型的SGLT2抑制劑，這些化合物可用于制備治療糖尿病特別是2型糖尿病的藥物。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)和不足，提供一種具有良好活性，具有式I的化合物及其藥學(xué)上可以接受前藥酯。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供制備具有式I的化合物及其藥學(xué)上可以接受的前藥酯的方法。
本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供含有式I的化合物及其在治療糖尿病方面的應(yīng)用。
現(xiàn)結(jié)合本發(fā)明的目的對(duì)本發(fā)明內(nèi)容進(jìn)行具體描述。
本發(fā)明具有式I的化合物具有下述結(jié)構(gòu)式：
本發(fā)明所述式I化合物通過以下路線合成：
化合物II用CH3OCH2基團(tuán)(MOM)保護(hù)，得到III；化合物III轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的酰氯IV；化合物V用NaH處理后與IV反應(yīng)，最后用Me2SO4反應(yīng)得到VI；VI用酸處理得到VII；VII與VIII反應(yīng)得到IX；IX脫去乙酰基得到I；所述轉(zhuǎn)化為酰氯的試劑包括SOCl2、PCl3、PCl5和(COCl)2；所述酸選自無機(jī)酸和如下有機(jī)酸，甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、三氯乙酸。
本發(fā)明所述式I化合物的藥學(xué)上可接受的前藥酯，包括分子中的任意一個(gè)或多個(gè)羥基與乙酰基、特戊酰基、各種磷酰基、氨基甲酰基、烷氧甲酰基等形成的酯。
本發(fā)明所述式I化合物具有SGLT2的抑制作用，可作為有效成分用于制備糖尿病方面的治療藥物。本發(fā)明所述式I化合物的活性是通過受體結(jié)合試驗(yàn)來驗(yàn)證的。本發(fā)明的式I化合物在相當(dāng)寬的劑量范圍內(nèi)是有效的。例如每天服用的劑量約在1mg-300mg/人范圍內(nèi)，分為一次或數(shù)次給藥。實(shí)際服用本發(fā)明式I化合物的劑量可由醫(yī)生根據(jù)有關(guān)的情況來決定。這些情況包括：被治療者的身體狀態(tài)、給藥途徑、年齡、體重、對(duì)藥物的個(gè)體反應(yīng)，癥狀的嚴(yán)重程度等。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說明。需要說明的是，下述實(shí)施例僅是用于說明，而并非用于限制本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的教導(dǎo)所做出的各種變化均應(yīng)在本申請(qǐng)權(quán)利要求所要求的保護(hù)范圍之內(nèi)。
實(shí)施例1?化合物I的制備
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