[發(fā)明專利]靶向PCSK9基因的脂質(zhì)配制的DSRNA

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201510020286.4
• 申請(qǐng)日: 2010-06-15
• 公開（公告）號(hào): CN104651408A
• 公開（公告）日: 2015-05-27
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: K·菲吉拉德;G·辛克爾;A·阿金克;S·米爾斯泰恩
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 阿爾尼拉姆醫(yī)藥品有限公司
• 主分類號(hào): C12N15/88
• 分類號(hào): C12N15/88;C12N15/113;A61K9/127;A61K48/00;A61K31/713;A61P3/06;A61P9/10;A61P35/00
• 代理公司: 北京市金杜律師事務(wù)所 11256
• 代理人: 陳文平;徐志明

1.一種包含核酸脂質(zhì)顆粒的組合物，所述核酸脂質(zhì)顆粒包含用于抑制細(xì)胞中人PCSK9基因表達(dá)的雙鏈核糖核酸(dsRNA)，其中：

所述核酸脂質(zhì)顆粒包含脂質(zhì)制劑，該脂質(zhì)制劑包含45-65mol％的陽離子脂質(zhì)、5mol％至大約10mol％的非陽離子脂質(zhì)、25-40mol％的固醇和0.5-5mol％的PEG或PEG修飾的脂質(zhì)，

所述dsRNA由有義鏈和反義鏈組成，并且有義鏈包含第一序列且反義鏈包含與SEQ?ID?NO:1523(5’-UUCUAGACCUGUUUUGCUU-3’)的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸互補(bǔ)的第二序列，

其中所述第一序列與所述第二序列互補(bǔ)，并且其中所述dsRNA的長度為15-30個(gè)堿基對(duì)。

2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述陽離子脂質(zhì)包含MC3(((6Z,9Z,28Z,31Z)-三十七碳-6,9,28,31-四烯-19-基4-(二甲基氨基)丁酸酯。

3.如權(quán)利要求2所述的組合物，其中所述陽離子脂質(zhì)包含MC3，并且所述脂質(zhì)制劑選自下組：

4.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述陽離子脂質(zhì)包含式A，其中式A為

其中R₁和R₂獨(dú)立為烷基、烯基或炔基，各自可以任選地被取代，且R₃和R₄獨(dú)立為低級(jí)烷基，或者R₃和R₄可以一起形成任選取代的雜環(huán)。

5.如權(quán)利要求4所述的組合物，其中所述陽離子脂質(zhì)包含XTC(2,2-二亞油基-4-二甲基氨基乙基-[1,3]-二氧戊環(huán))。

6.如權(quán)利要求4所述的組合物，其中所述陽離子脂質(zhì)包含XTC，所述非陽離子脂質(zhì)包含DSPC，所述固醇包含膽固醇，且所述PEG脂質(zhì)包含PEG-DMG。

7.如權(quán)利要求4所述的組合物，其中所述陽離子脂質(zhì)包含XTC并且所述制劑選自下組：

8.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述陽離子脂質(zhì)包含ALNY-100((3aR,5s,6aS)-N,N-二甲基-2,2-二((9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯基)四氫-3aH-環(huán)戊二烯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-胺))。

9.如權(quán)利要求8所述的組合物，其中所述陽離子脂質(zhì)包含ALNY-100并且所述制劑由以下組成：

10.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述有義鏈包含SEQ?ID?NO:1227且所述反義鏈包含SEQ?ID?NO:1228。