[發明專利]含鹵苯和二烯金剛烷結構的化合物、其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201510017444.0
• 申請日: 2015-01-13
• 公開（公告）號: CN104557656A
• 公開（公告）日: 2015-04-29
• 發明（設計）人: 蔡子洋
• 申請（專利權）人: 佛山市賽維斯醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D207/335
• 分類號: C07D207/335;A61K31/4015;A61P7/02;A61P9/10
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技術領域

本發明涉及與血栓疾病相關的藥物領域。具體而言，本發明涉及對血栓性疾病有治療作用的一類含鹵苯和二烯金剛烷結構的PAR-1拮抗劑及其制備方法，含有它們的藥物組合物以及在治療血栓性疾病上的用途。

背景技術

蛋白酶激活受體1(Protease Activated Acceptor-1，PAR-1)是最近發現的抗血小板類抗血栓藥物的新靶點。蛋白酶激活受體1又叫凝血酶受體，凝血酶被凝血連鎖激活后通過PAR-1受體作用于血小板從而激活血小板，引起血小板聚集從而引起血栓和凝血。PAR-1引起的血栓中富含血小板成分，是動脈血栓的主要成因。PAR-1拮抗劑能阻斷凝血酶激活血小板，從而阻斷動脈血栓形成，可以用于治療急性冠狀動脈疾病(Acute Coronary Syndrome)。已經有幾個PAR-1抑制劑處于臨床研究(Chackalamannil S.,Thrombin Receptor(Protease Activated Receptor-1)Antagonists as Potent Antithrombotic Agents with Strong Antiplatelet Effects,J.Med.Chem.,2006,49(18),5389-5403)。

傳統的用于防治血栓性疾病的藥物分為三類。第一類是抗凝血類，分為直接凝血酶抑制劑和間接凝血酶抑制劑，該類藥物通過作用于凝血連鎖的不同環節來抑制血栓形成，具有抑制各種血栓形成的作用，如維生素K拮抗劑和Xa因子抑制劑等；第二類是抗血小板類，如COX-1抑制劑和ADP受體拮抗劑等，該類藥物主要用于防治動脈血栓；第三類是纖維蛋白溶解劑，主要用于溶解血液中形成的纖維蛋白。

抗血小板藥物多是傳統的動脈血栓防治藥物，如氯吡格雷和阿司匹林等。這些藥物的缺點是出血風險比較大。而作為新發現的抗血小板類抗血栓藥物的PAR-1拮抗劑，則具有較小的出血風險，因此這類化合物可以作為治療動脈血栓的很有前景的藥物。

本發明公開了一類含鹵苯和二烯金剛烷結構的PAR-1拮抗劑，它們可以用于制備抗動脈血栓疾病的藥物。

發明內容

本發明的一個目的是提供一種具有良好抗血栓形成活性的具有通式I的化合物及其藥學上可以接受的鹽。

本發明的另一個目的是提供制備具有通式I的化合物及其藥學上可以接受的鹽的方法。

本發明的再一個目的是提供含有通式I的化合物及其藥學上可以接受的鹽作為有效成分，以及一種或多種藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥用組合物，及其在治療動脈血栓方面的應用。

現結合本發明的目的對本發明內容進行具體描述。

本發明具有通式I的化合物具有下述結構式：

其中，X選自鹵素取代基。

更優選以下具有通式I的化合物，

化合物II按照文獻方法合成(US4001223)。化合物II與PPh₃反應得到季鏻鹽，而后使用強堿處理得到Wittig試劑，再與III反應，得到的二烯使用I₂處理后得到全反式二烯IV；IV水解得到V；V與VI在縮合劑存在下反應，得到產物I。

其中，所述強堿選自正丁鋰、異丁鋰、叔丁鋰、六甲基二硅氮基鈉、六甲基二硅氮基鉀、六甲基二硅氮基鋰、二異丙基氨基鋰；所述縮合劑選自N,N'-二環己基碳化二亞胺、N-乙基-N'-二甲胺基碳化二亞胺、羰基二咪唑。

其中，X的定義如前所述。

本發明所述式I化合物的藥學上可接受的鹽，包括但是不限于與各種無機酸如鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫溴酸等形成的鹽，也包括與各種有機酸如乙酸、琥珀酸、馬來酸、蘋果酸以及各種氨基酸等形成的鹽。

本發明所述通式I化合物具有PAR-1的拮抗作用，可作為有效成分用于制備抗血栓方面的治療藥物。本發明所述通式I化合物的活性是通過體外模型驗證的。

本發明的通式I化合物在相當寬的劑量范圍內是有效的。例如每天服用的劑量約在1mg-500mg/人范圍內，分為一次或數次給藥。實際服用本發明通式I化合物的劑量可由醫生根據有關的情況來決定。這些情況包括：被治療者的身體狀態、給藥途徑、年齡、體重、對藥物的個體反應，癥狀的嚴重程度等。

具體實施方式