[發明專利]苯二烯四氮唑類化合物、其制備方法和用途

在審

• 申請號: 201510017074.0
• 申請日: 2015-01-13
• 公開（公告）號: CN104610184A
• 公開（公告）日: 2015-05-13
• 發明（設計）人: 蔡子洋
• 申請（專利權）人: 佛山市賽維斯醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D257/04
• 分類號: C07D257/04;A61K31/41;A61P7/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及與血栓疾病相關的藥物領域。具體而言，本發明涉及對血栓性疾病有治療作用的一類含苯二烯四氮唑結構的PAR-1拮抗劑及其制備方法，含有它們的藥物組合物以及在治療血栓性疾病上的用途。

背景技術

蛋白酶激活受體1(Protease?Activated?Acceptor-1，PAR-1)是最近發現的抗血小板類抗血栓藥物的新靶點。蛋白酶激活受體1又叫凝血酶受體，凝血酶被凝血連鎖激活后通過PAR-1受體作用于血小板從而激活血小板，引起血小板聚集從而引起血栓和凝血。PAR-1引起的血栓中富含血小板成分，是動脈血栓的主要成因。PAR-1拮抗劑能阻斷凝血酶激活血小板，從而阻斷動脈血栓形成，可以用于治療急性冠狀動脈疾病(Acute?Coronary?Syndrome)。已經有幾個PAR-1抑制劑處于臨床研究(Chackalamannil?S.,Thrombin?Receptor(Protease?Activated?Receptor-1)Antagonists?as?Potent?Antithrombotic?Agents?with?Strong?Antiplatelet?Effects,J.Med.Chem.,2006,49(18),5389-5403)。

傳統的用于防治血栓性疾病的藥物分為三類。第一類是抗凝血類，分為直接凝血酶抑制劑和間接凝血酶抑制劑，該類藥物通過作用于凝血連鎖的不同環節來抑制血栓形成，具有抑制各種血栓形成的作用，如維生素K拮抗劑和Xa因子抑制劑等；第二類是抗血小板類，如COX-1抑制劑和ADP受體拮抗劑等，該類藥物主要用于防治動脈血栓；第三類是纖維蛋白溶解劑，主要用于溶解血液中形成的纖維蛋白。

抗血小板藥物多是傳統的動脈血栓防治藥物，如氯吡格雷和阿司匹林等。這些藥物的缺點是出血風險比較大。而作為新發現的抗血小板類抗血栓藥物的PAR-1拮抗劑，則具有較小的出血風險，因此這類化合物可以作為治療動脈血栓的很有前景的藥物。

本發明公開了一類含苯二烯四氮唑結構的PAR-1拮抗劑，它們可以用于制備抗動脈血栓疾病的藥物。

發明內容

本發明的一個目的是提供一種具有良好抗血栓形成活性的具有通式I的化合物及其藥學上可以接受的鹽。

本發明的另一個目的是提供制備具有通式I的化合物及其藥學上可以接受的鹽的方法。

本發明的再一個目的是提供含有通式I的化合物及其藥學上可以接受的鹽作為有效成分，以及一種或多種藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥用組合物，及其在治療動脈血栓方面的應用。

現結合本發明的目的對本發明內容進行具體描述。

本發明具有通式I的化合物具有下述結構式：

其中，R¹選自H、C₁-C₃的烷基、C₃-C₅的環烷基。優選以下具有通式I的化合物，

本發明所述通式I化合物通過以下方法合成：

化合物II參照文獻方法合成(CN200780022348.9)，化合物II使用LiBH₄還原為III；化合物III使用鹵化試劑轉化為IV；IV和V在堿的存在下反應得到I；其中所述鹵化試劑選自SOCl₂、PCl₃、PCl₅、PBr₃等，X選自Cl和Br。；其中R¹的定義如前所示。

本發明所述式I化合物的藥學上可接受的鹽，包括但是不限于與各種無?機酸如鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫溴酸等形成的鹽，也包括與各種有機酸如乙酸、琥珀酸、馬來酸、蘋果酸以及各種氨基酸等形成的鹽。

本發明所述通式I化合物具有PAR-1的拮抗作用，可作為有效成分用于制備抗血栓方面的治療藥物。本發明所述通式I化合物的活性是通過體外模型驗證。

本發明的通式I化合物在相當寬的劑量范圍內是有效的。例如每天服用的劑量約在1mg-500mg/人范圍內，分為一次或數次給藥。實際服用本發明通式I化合物的劑量可由醫生根據有關的情況來決定。這些情況包括：被治療者的身體狀態、給藥途徑、年齡、體重、對藥物的個體反應，癥狀的嚴重程度等。

具體實施方式