[發明專利]一種腈基金剛烷四氮唑化合物、其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201510016687.2
• 申請日: 2015-01-13
• 公開（公告）號: CN104530011A
• 公開（公告）日: 2015-04-22
• 發明（設計）人: 蔡子洋
• 申請（專利權）人: 佛山市賽維斯醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D403/06
• 分類號: C07D403/06;A61K31/41;A61P3/10
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及與糖尿病相關的藥物領域。具體而言，本發明涉及對糖尿病有治療作用的一種腈基金剛烷四氮唑類結構的二肽基肽酶-IV抑制劑及其制備方法、含有它們的藥物組合物和在治療糖尿病方面的藥物。

背景技術

根據統計，2007年全球糖尿病患者大約有2.5億左右，其中絕大數為II型(即非胰島素依賴型)糖尿病患者。目前在臨床使用的抗糖尿病藥物主要有磺酰脲類、二甲雙胍類和胰島素類藥物，近年來上市的還有胰島素增敏劑類藥物和α-葡糖苷酶抑制劑等。這些藥物具有良好的治療效果，但普遍存在低血糖等嚴重副作用，而且長期治療存在安全性問題，如肝毒性和體重增加等諸多問題。

二肽基肽酶IV(dipeptidyl?peptidase?IV,DPP-IV)能有效并能快速地降解胰高血糖素樣肽1(GLP-1),GLP-1是胰島素生產和分泌最有效的刺激劑之一，因此抑制DPP-IV能加強內源性GLP-1的作用，從而提高血液中胰島素的水平。目前醫學已經證實DPP-IV抑制劑是一種新型的抗糖尿病治療藥物，目前已經有多個藥物上市銷售。臨床結果顯示該類藥物具有良好的降糖效果，同時未發現其他糖尿病藥物所產生的常見體重增加和低血糖等不良反應物。

現有DPP-IV抑制劑的主要結構類型有：從化學結構類型劃分主要分為哌嗪并三唑類、2-氰基-吡咯烷類、噻唑烷類、嘧啶酮類，以及其他類型結構藥物。

本發明公開了一種腈基金剛烷四氮唑類結構的DPP-IV抑制劑，這些化合物可以用于制備治療糖尿病的藥物。

發明內容

本發明的一個目的是提供一種具有良好活性，具有式I結構的化合物及其藥學上可接受的鹽。

本發明的另一個目的是提供制備具有式I結構的化合物及其鹽的方法。

現結合本發明的目的對本發明內容進行具體描述。

本發明具有式I結構的化合物具有下述結構式：

本發明所述式I化合物通過以下步驟合成：

化合物II與溴乙酰溴III在堿存在下反應得到化合物IV，后者與2H-四氮唑-5-甲酸V在堿存在下反應得到化合物VI，化合物VI與在縮合劑存在下與VII反應，得到化合物I；上述縮合劑包括N,N'-二環己基碳化二亞胺(DCC)、N-乙基-N'-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)和羰基二咪唑(CDI)等，這些縮合劑可以與有機堿聯合使用，如三乙胺、二異丙基乙基胺(DIPEA)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)等。

本發明所述式I化合物的藥學上可接受的鹽包括，但不限于與各種無機酸，例如，鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或有機酸，例如甲酸、乙酸、檸檬酸、草酸、富馬酸、馬來酸、氨基酸等所生成的藥學上可接受的鹽。

本發明式I所示的化合物或其鹽具有DPP-IV的抑制作用，可作為有效成分用于制備治療糖尿病藥物中；優選地，所述糖尿病為非胰島素依賴型糖尿病。本發明化合物的活性是通過體外對DPP-IV酶的抑制作用來驗證的。

本發明所述式I化合物或其鹽具有DPP-IV的抑制作用，可作為有效成分用于制備糖尿病方面的治療藥物。本發明所述式I化合物的活性是通過體內降糖模型驗證的。

本發明的式I化合物在相當寬的劑量范圍內是有效的。例如每天服用的劑量約在1mg-1000mg/人范圍內，分為一次或數次給藥。實際服用本發明式I化合物的劑量可由醫生根據有關的情況來決定。這些情況包括：被治療者的身體狀態、給藥途徑、年齡、體重、對藥物的個體反應，癥狀的嚴重程度等。

具體實施方式

下面結合實施例對本發明作進一步的說明。需要說明的是，下述實施例僅是用于說明，而并非用于限制本發明。本領域技術人員根據本發明的教導所做出的各種變化均應在本申請權利要求所要求的保護范圍之內。

實施例1?化合物I的制備

1.90g(10mmol)化合物II和3.04g(30mmol)三乙胺溶于20mL干燥的二氯甲烷中，冰水浴冷卻下攪拌，而后慢慢滴加2.42g(12mmol)化合物III溶于5mL干燥的二氯甲烷中制成的溶液。滴加完畢后，反應混合物在室溫下繼續攪拌1小時。反應混合物傾倒到200mL冰水中，攪拌，用50mL×3二氯甲烷萃取，合并萃取相用食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，而后在旋轉蒸發儀上蒸干，得到的殘余物柱層析純化，得到IV的純品，白色固體，ESI-MS,m/z＝310和312([M+H]⁺)。