[發(fā)明專利]一種聚乙烯基吡咯烷酮?聚天冬氨酸自組裝納米粒子及其制法和用途有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 201510016231.6 | 申請日： | 2015-01-13 |
| 公開（公告）號： | CN104558623B | 公開（公告）日： | 2017-06-06 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 蔣錫群;姚錫礦 | 申請（專利權(quán)）人： | 南京大學(xué) |
| 主分類號： | C08G81/02 | 分類號： | C08G81/02;C08B37/16;A61K47/69;A61K47/61;A61K33/24;A61K9/51;A61P35/00 |
| 代理公司： | 南京知識律師事務(wù)所32207 | 代理人： | 黃嘉棟 |
| 地址： | 210093 江*** | 國省代碼： | 江蘇;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 聚乙烯 吡咯烷酮 天冬氨酸 組裝 納米 粒子 及其 制法 用途 | ||
1.一種聚乙烯基吡咯烷酮-聚天冬氨酸自組裝納米粒子，其特征是：它是由β-環(huán)糊精封端的聚乙烯基吡咯烷酮(β-CD-PVP)和金剛烷封端的聚天冬氨酸[Ad-p(Asp)]通過環(huán)糊精端基和金剛烷端基的主客體作用自組裝的納米粒子，所述的β-環(huán)糊精封端的聚乙烯基吡咯烷酮具有如下結(jié)構(gòu)：
其中：n＝50-200；
所述的金剛烷封端的聚天冬氨酸[Ad-p(Asp)]，具有如下結(jié)構(gòu)：
其中：n＝30-300。
2.一種制備權(quán)利要求1所述的聚乙烯基吡咯烷酮-聚天冬氨酸自組裝納米粒子的方法，其特征是它包括如下步驟：
步驟1、單(6-O-(p-對甲基苯磺酸))-β-環(huán)糊精的制備
將50gβ-環(huán)糊精溶于500mL 0.4M氫氧化鈉水溶液，冷卻至0℃，然后將35g對甲苯磺酰氯緩慢加入到上述溶液，保持在5℃下，混合溶液攪拌30min，然后快速過濾；濾液用濃鹽酸中和至pH＝7.4，繼續(xù)攪拌1h，將沉淀物抽濾出來，水洗3次，60℃下干燥過夜；
步驟2、單(6-疊氮-6-脫氧)-β-環(huán)糊精的制備
將10g單(6-o-(p-對甲基苯磺酸))-β-環(huán)糊精懸浮在100mL水中，加熱至80℃，然后加入2.53g疊氮化鈉，繼續(xù)攪拌6h至體系澄清，將溶液傾入600mL丙酮中，抽濾得到粗產(chǎn)物，水 洗3次，放置在含有五氧化二磷的80℃真空烘箱內(nèi)過夜；
步驟3、帶炔基-鏈轉(zhuǎn)移劑的制備
將2mL 2-溴丙酸溶于40mL丙酮中，加入5.3g黃原酸鉀，室溫反應(yīng)一天，過濾，旋蒸除去丙酮，氯仿稀釋后，水洗3次，無水硫酸鎂干燥過夜，過濾，旋蒸除去溶劑，將上述中間產(chǎn)物用30mL二氯甲烷溶解，加入0.5mL丙炔醇，40mg DMAP，以及1.5mL DIC，冰水浴反應(yīng)1～2天，反應(yīng)結(jié)束后，過濾，蒸餾水洗3次，干燥，過濾，旋蒸得到炔基-鏈轉(zhuǎn)移劑粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物過200～300目硅膠柱進(jìn)行純化，洗脫液為5％乙酸乙酯-石油醚(v/v)；
步驟4、帶環(huán)糊精-鏈轉(zhuǎn)移劑的制備
將800mg單(6-疊氮-6-脫氧)-β-環(huán)糊精溶于16mL DMF中，加入320mg炔基-鏈轉(zhuǎn)移劑，20mg CuSO4·5H2O，以及160mg抗壞血酸鈉，氬氣保護(hù)下，30℃反應(yīng)3天，乙醚沉淀，真空干燥得帶環(huán)糊精-鏈轉(zhuǎn)移劑β-CD-CTA；
步驟5、β-環(huán)糊精封端的聚乙烯基吡咯烷酮的制備
將70mg β-CD-CTA和1.2mg AIBN溶于3mL乙烯基吡咯烷酮，液氮冷凍，抽真空，充氬氣，重復(fù)兩次，70℃反應(yīng)三天，乙醚沉淀，真空烘箱干燥得β-環(huán)糊精封端的聚乙烯基吡咯烷酮，β-CD-PVP；
步驟6、β-芐酯-L-天冬氨酸-N-酸酐BLA-NCA的制備
將1.1162g β-芐酯-L-天冬氨酸(BLA)懸浮在20mL四氫呋喃(THF)中，將692.4mg三光氣的2mL THF溶液滴加到BLA懸濁液中，在50℃下回流反應(yīng)至溶液變澄清，旋蒸除去THF得β-芐酯-L-天冬氨酸-N-酸酐(BLA-NCA)粗產(chǎn)物，用THF/正己烷重結(jié)晶純化；
步驟7、聚天冬氨酸的制備
將750mg BLA-NCA的10mL體積比為9:1的DCM/DMF溶液加入到7.6mg 1-金剛烷胺的2mL二氯甲烷溶液中，氬氣保護(hù)下，35℃反應(yīng)48h，反應(yīng)結(jié)束后，乙醚沉淀，真空烘箱干燥得到金剛烷封端的聚(L-天冬氨酸-4-芐酯)，進(jìn)一步在0.1M氫氧化鈉溶液下，脫除芐基，凍干，得到金剛烷封端的聚天冬氨酸，Ad-p(Asp)。
3.權(quán)利要求1所述的聚乙烯基吡咯烷酮-聚天冬氨酸自組裝納米粒子，其特征是：能負(fù)載順鉑藥物，制備載順鉑的聚乙烯基吡咯烷酮-聚天冬氨酸自組裝納米粒子，PVP-p(Asp)-CDDP。
4.一種制備權(quán)利要求3所述載順鉑聚乙烯基吡咯烷酮-聚天冬氨酸自組裝納米粒子的方法，其特征是它包括如下步驟：
步驟1.將β-CD-PVP和Ad-p(Asp)溶于蒸餾水中，環(huán)糊精與金剛烷摩爾比為0.5:1～1:1，37℃下攪拌兩天，確保環(huán)糊精-金剛烷主客體作用充分完成；
步驟2.加入順鉑，順鉑與天冬氨酸單元摩爾比例為1:1，37℃避光反應(yīng)三天，反應(yīng)結(jié)束后，超濾離心純化，截留分子量：100000的載藥粒子，即得到載順鉑聚乙烯基吡咯烷酮-聚天冬氨酸自組裝納米粒子。
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