[發明專利]一種藥物中間體含雜環的酮類化合物的合成方法

有效

• 申請號: 201510013350.6
• 申請日: 2015-01-12
• 公開（公告）號: CN104557799A
• 公開（公告）日: 2015-04-29
• 發明（設計）人: 莊偉萍
• 申請（專利權）人: 莊偉萍
• 主分類號: C07D307/12
• 分類號: C07D307/12
• 代理公司: 北京眾合誠成知識產權代理有限公司 11246
• 代理人: 龔燮英

技術領域

本發明涉及一種羰基類化合物的合成方法，尤其是涉及一種用作藥物中間體的含雜環的酮類化合物的合成方法，屬于有機化學合成領域。

背景技術

在有機化學合成合藥物化學領域，羰基具有非?；顫姷幕瘜W性質，由羰基出發，經過多種化學反應，例如還原、斷裂等從而可以得到多種后續產物，尤其是在醫藥、農藥等領域可作為多種藥物的必需構建片段和基團。

此外，雜環在醫藥領域具有更為顯著的用途，大部分藥物都含有雜環，例如頭孢類藥物、他汀類化合物等都含有稠合雜環。在醫藥領域的中間體研究領域，以及前體藥物的篩選和基團修飾過程中，雜環都是一個需要考慮的重要因素。

因此，同時含有雜環和羰基的化合物在醫藥領域具有相當重要的作用和研發前景?？蒲泄ぷ髡哚槍υ擃惢衔镞M行了大量的研究，開發了多種具體的合成和制備方法。

CN102153434A公開了在惰性氣氛中，以醛和芳基硼酸作為反應底物，以釕化合物為催化劑和以有機膦為配體，磷酸鉀為堿，以頻那酮或丙酮作為添加劑，以甲苯和/或水作為溶劑，在95-100℃下反應，得到芳基酮。其中，所述醛、芳基硼酸的結構式分別如下：

其中R₁可為呋喃基、噻吩基等，從而可得到一種同時含有雜環和苯環的酮類化合物。

樊娟(清華大學碩士論文，“雙環吡啶酮類雜環化合物的簡捷合成”，2013年)中公開了多種雙環吡啶酮類雜環化合物的合成，通過多步反應而得到了多種雜環酮類化合物，為該類化合物的合成提供了新的合成方法和路徑。

如上所述，現有技術中公開了多種雜環酮類化合物的制備方法，但由于醫藥領域中藥物中間體的需求量巨大，因此對于其簡便合成仍存在改進的需求，這也是目前醫藥中間體領域的一個新的研究重點和方向，正是為了滿足該需求，本發明人從而完成了本發明。

發明內容

為了尋求作為藥物中間體的含雜環的酮類化合物的合成方法，本發明人進行了深入研究，在付出大量創造性勞動后，從而完成了本發明。

本發明涉及一種含有雜環的酮類化合物的合成方法，所述方法包括在溶劑中，于催化劑、有機配體和堿存在下，使N-芳基丁二酰亞胺、乙酰鹵和雜環化合物發生反應而制得一類同時含有雜環和芳基的酮類化合物。

具體而言，本發明提供了一種式(I)所示含雜環的酮類化合物的合成方法，

所述方法包括：

在催化劑、有機配體和堿存在下，式(II)化合物、式(III)化合物和式(IV)化合物在反應溶劑中發生反應，生成式(I)的含雜環的酮類化合物，

其中：X選自鹵素；

X₁選自O、S或NH；

Ar為C₆-C₁₀芳基。

在本發明的所述合成方法中，除非另有規定，自始至終，鹵素表示鹵族元素，例如可為氟、氯、溴或碘。

在本發明的所述合成方法中，除非另有規定，自始至終，C₆-C₁₀芳基的含義是指具有6-10個碳原子的芳基，例如可為苯基、萘基等。

在本發明的所述合成方法中，所述催化劑為雙金屬化合物復合催化劑，其中，所述雙金屬化合物為鈀化合物與銅化合物的混合物。

其中，所述鈀化合物為三氟乙酸鈀、乙酸鈀、氫氧化鈀、氯化鈀、四(三苯基膦)鈀、乙酰丙酮鈀中的任何一種，最優選為三氟乙酸鈀。

其中，所述銅化合物為六氟乙酰丙酮-環辛二烯銅、乙酰丙酮銅、三氟甲磺酸銅、乙基乙酰乙酸銅、六氟乙酰丙酮銅、苯乙酸銅、CuCl、CuSO₄、Cu₂S中的任意一種或多種，最優選為六氟乙酰丙酮-環辛二烯銅。

在該雙金屬復合催化劑中，鈀化合物與銅化合物的摩爾比為1:2-3，例如可為1:2、1:2.5或1:3。

在本發明的所述合成方法中，所述有機配體為同時含有P和N的雙齒配體，最優選為下面的配體L：

其中，“Me”為甲基。

在本發明的所述合成方法中，所述堿為DABCO(1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷)、吡啶、碳酸鈉、碳酸氫鈉、三乙基胺、二乙醇胺、乙醇鈉、叔丁醇鉀中的任何一種或多種的混合物，最優選為DABCO。