[發(fā)明專利]拉帕替尼及其中間體的合成方法在審
| 申請?zhí)枺?/td> | 201510012408.5 | 申請日： | 2015-01-09 |
| 公開（公告）號： | CN104513231A | 公開（公告）日： | 2015-04-15 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 洪健;劉國斌;武進(jìn) | 申請（專利權(quán)）人： | 安潤醫(yī)藥科技（蘇州）有限公司 |
| 主分類號： | C07D405/04 | 分類號： | C07D405/04;C07D307/54 |
| 代理公司： | 蘇州創(chuàng)元專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 32103 | 代理人： | 李艷 |
| 地址： | 215123 江蘇省蘇州市工業(yè)*** | 國省代碼： | 江蘇;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 拉帕替尼 及其 中間體 合成 方法 | ||
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及小分子化學(xué)藥物制備領(lǐng)域，更特別涉及一種拉帕替尼的合成方法。
背景技術(shù)
拉帕替尼(Lapatinib)是葛蘭素史克公司(GlaxoSmithKline)開發(fā)研制的酪氨酸激酶抑制劑，是一種口服的小分子表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑，2007年3月經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市用于治療晚期乳腺癌。主要用于聯(lián)合卡培他濱(Capecitabine)治療ErbB-2過度表達(dá)，既往接受過包括蒽環(huán)類，紫杉醇，曲妥珠單抗(赫賽汀)治療晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。拉帕替尼，它可以有效地截斷酪氨酸激酶對其下游信號傳遞，進(jìn)而終止癌細(xì)胞的快速增長，從而有效減緩癌癥的進(jìn)展。拉帕替尼與卡培他賓合用治療乳腺癌，效果較好，且對蒽環(huán)類抗生素、紫杉烷類及曲妥單抗耐藥的患者有效，毒副作用輕微，對于晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者又多了一個治療藥物。拉帕替尼英文名稱為：Lapatinib?ditosylate?monohydrate，中文化學(xué)名稱為：N-{(3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基)}-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺雙(4-甲基苯磺酸鹽)一水化合物。
目前文獻(xiàn)報道的拉帕替尼的合成方法有以下幾種：
1、以2-氯4-硝基苯酚為起始原料，經(jīng)偶聯(lián)反應(yīng)生成醚、催化氫化、偶聯(lián)反應(yīng)生成胺、Suzuki偶聯(lián)、縮合、加氫還原等反應(yīng)制備得到拉帕替尼(WO0202552，2002；WO0256912，2002；WO2008024439，2008；US2011053964，2011；；WO2010017387，2010)。該路線反應(yīng)步驟長，關(guān)鍵中間體6-碘-4-氯喹唑啉不穩(wěn)定，另外藥物中間體需進(jìn)行柱層析分離純化，導(dǎo)致后處理復(fù)雜。
該方法的反應(yīng)路線如下：
2、以6-碘喹唑啉-4(3H)-酮為原料，首先經(jīng)Suzuki偶聯(lián)、使用POCl3進(jìn)行氯代反應(yīng)后與3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯胺進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，最后與2-甲磺酰基乙胺經(jīng)還原胺化，得到拉帕替尼(WO2011116634，2011)。
該方法的反應(yīng)路線如下：
3、以6-碘喹唑啉-4(3H)-酮為原料，首先經(jīng)Suzuki偶聯(lián)、還原胺化，然后使用POCl3進(jìn)行氯代后與3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯胺進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，得到拉帕替尼(WO2011116634，2011)。
該方法的反應(yīng)路線如下：
現(xiàn)有拉帕替尼的合成技術(shù)存在原料來源途徑較少，并且成本高，反應(yīng)路線長，反應(yīng)操作復(fù)雜，副產(chǎn)物控制困難，產(chǎn)物純化及后處理麻煩，合成路線2和路線3需要使用劇毒三氯氧磷，其后處理困難，且對環(huán)境污染大等缺點。
發(fā)明內(nèi)容
為克服現(xiàn)有技術(shù)中的上述問題，本發(fā)明提供了一種拉帕替尼的合成方法，該方法步驟較少，生產(chǎn)成本低，且避免使用三氯氧磷等重污染試劑，環(huán)境友好，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：
在一方面，本發(fā)明提供了一種拉帕替尼的合成方法，包括以下步驟：
(a)化合物(6)與化合物(7)在有機(jī)溶劑中，在堿存在和鈀催化劑催化的條件下，在20～120℃下反應(yīng)得到化合物(8)；
(b)步驟(a)中得到的化合物(8)與化合物(9)在有機(jī)溶劑中，在堿存在的條件下在0～50℃下，優(yōu)選15-50℃下，反應(yīng)至反應(yīng)完全，然后加入還原劑在0～50℃下發(fā)生還原胺化反應(yīng)，得到化合物(10)；
(c)步驟(b)中得到的化合物(10)與BOC酸酐在有機(jī)溶劑中，在堿存在的條件下在0～50℃下，優(yōu)選20～50℃下，發(fā)生反應(yīng)得到化合物(11)；
(d)步驟(c)中得到的化合物(11)與N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛在有機(jī)溶劑中，在回流下反應(yīng)完全后，加入化合物(4)并在回流下反應(yīng)，得到化合物(12)；及
(e)步驟(d)中得到的化合物(12)在有機(jī)溶劑中，在酸性條件和0～50℃下發(fā)生脫保護(hù)反應(yīng)得到拉帕替尼；
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