[發明專利]一種含β-氨基酯的三元環衍生物及其合成方法和應用

有效

• 申請號: 201510011442.0
• 申請日: 2015-01-09
• 公開（公告）號: CN104649917A
• 公開（公告）日: 2015-05-27
• 發明（設計）人: 胡文浩;李明鳳;鄭慶;金偉峰;劉順英
• 申請（專利權）人: 華東師范大學
• 主分類號: C07C227/32
• 分類號: C07C227/32;C07C229/34;A61P35/00;A61P19/08
• 代理公司: 上海麥其知識產權代理事務所(普通合伙) 31257
• 代理人: 董紅曼

技術領域

本發明涉及合成醫藥化工領域，主要涉及一種快速、高選擇性的含β-氨基酯的三元環衍生物及其化學合成方法和應用。

背景技術

有大量文獻報道三元環衍生物在生物體內具有抗菌、抗病毒以及酶抑制等生物活性，因此對其合成方法的研究一直是天熱產物研究領域和藥物化學領域的熱點課題。傳統方法合成三元環衍生物一般通過烯烴的不對稱環丙烷化，Simmons-Smith環丙烷化(J.Org.Chem.2010，75，1244)，基于麥克爾加成的環丙烷化(Tetrahedron，2008，64，7041)等方法來實現。但是，鑒于三元環衍生物的重要生物用途，結構多樣性的三元環衍生物被大量需要，以上方法遠遠不能滿足這種需求。

發明內容

本發明公開一系列結構多樣性的式(I)含β-氨基酯的三元環衍生物來滿足上述對結構多樣性的三元環衍生物的大量需要，同時公開一種制備式(I)含β-氨基酯的三元環衍生物的方法，即將環丙基重氮化合物中的三元環直接引入到目標分子中。三元環本身是張力大的環，在反應中易開環，不易在目標分子中得到保留。本發明克服現有技術中三元環本身的上述缺陷，公開一種制備路線短，反應可靠、操作簡單的含β-氨基酯的三元環衍生物的合成方法。本發明設計了以環丙基重氮化合物、芐醇與亞胺為原料、只經一步反應就制備得到含β-氨基酯的三元環衍生物的方法。相比于已報道的合成方法，本發明的方法具有原料化合物廉價易得、反應條件溫和、反應步驟少、反應快、成本低、產生的廢物少、原子經濟性高等特點，本發明及其制備方法在藥物合成領域具有廣闊應用前景。

本發明提出的含β-氨基酯的三元環衍生物，如式(I)所示，

其中，

Ar¹為芳基，選自于苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、9-蒽基；

Ar²為芳基，選自于苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲基苯基、4-硝基苯基、2-硝基苯基、3-甲氧基苯基；

Ar³為芳基，選自于苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、3-溴苯基。

優選地，

Ar¹為4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基；

Ar²為苯基、4-氯苯基、3-甲氧基苯基；

Ar³為4-甲氧基苯基、4-溴苯基。

本發明提出一種含β-氨基酯的三元環衍生物的合成方法，以環丙基重氮化合物、芐醇以及亞胺為原料，以分子篩(即)為吸水劑，以醋酸銠和手性BINOL磷酸為共催化劑，以有機溶劑為溶劑，經過一步反應，經柱層析，制得含β-氨基酯的三元環衍生物，其反應方程式如式(II)所示：

其中，Ar¹為芳基，選自于苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、9-蒽基；Ar²為芳基，選自于苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲基苯基、4-硝基苯基、2-硝基苯基、3-甲氧基苯基；Ar³為芳基，選自于苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、3-溴苯基。

優選地，Ar¹為4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基；Ar²為苯基、4-氯苯基、3-甲氧基苯基；Ar³為4-甲氧基苯基、4-溴苯基。

本發明含β-氨基酯的三元環衍生物的合成方法中，將芐醇、亞胺、醋酸銠、手性BINOL磷酸、分子篩溶于有機溶劑，配制成混合溶液；將環丙基重氮化合物溶于有機溶劑配制成環丙基重氮化合物溶液；將環丙基重氮化合物溶液加入前述混合溶液；反應并純化后得到高對映選擇性和高非對映選擇性的含β-氨基酯的三元環衍生物。

本發明方法中，環丙基重氮化合物∶芐醇∶亞胺∶醋酸銠∶手性BINOL磷酸的摩爾比為1.0∶0.8∶0.8∶0.008∶0.04～1.0∶1.5∶1.5∶0.07∶0.06。優選地，環丙基重氮化合物，芐醇∶亞胺∶醋酸銠∶手性BINOL磷酸的摩爾比為1.0∶1.0∶1.0∶0.01∶0.05。以亞胺用量為基準，分子篩投料量為100～500mg/mmol。優選地，以亞胺用量為基準，分子篩投料量為?500mg/mmol。