[發明專利]膠原蛋白V衍生片段的抗血管生成特性

在審

• 申請號: 201480083762.0
• 申請日: 2014-12-02
• 公開（公告）號: CN108026161A
• 公開（公告）日: 2018-05-11
• 發明（設計）人: 弗洛朗斯·呂吉耶羅;雷切爾·曼努埃爾;讓-呂克·科爾;米歇爾·克爾米達斯
• 申請（專利權）人: 里昂高等師范學院;國家健康與醫學研究院;克勞德伯納德-里昂第一大學;國家科研中心;格勒諾布爾阿爾卑斯大學
• 主分類號: C07K14/78
• 分類號: C07K14/78
• 代理公司: 北京市金杜律師事務所 11256
• 代理人: 孟凡宏;王月

本發明涉及包含與SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列具有至少85％一致性的氨基酸序列的肽作為藥物的用途，尤其是用作FGF?2誘導的血管生成的抑制劑的用途，其中存在其含有的殘基Lys905、Arg909和Arg912。

技術領域

本發明涉及血管生成過程領域，尤其是FGF-2誘導的血管生成。本發明更具體地涉及在癌癥治療領域抑制血管生成過程。

背景技術

血管生成(新血管生長的過程)在發育、繁殖和修復中至關重要。然而，病理性血管生成不僅發生在腫瘤形成中，而且發生在可被歸類為“血管生成依賴性疾病”的一系列非腫瘤性疾病中。

血管生成在腫瘤生長和轉移中起關鍵作用。事實上，血管生成因子在腫瘤中過表達。已經開展了大量努力來開發用于癌癥治療的抗血管生成策略。

專利申請US 2014/0100164描述了呈現抗血管生成活性的肽。從三個人類蛋白家族中鑒定出與抗血管生成活性相關的一般肽基序：包含I型血小板反應蛋白結構域的蛋白質、CXC趨化因子和膠原蛋白。從IV型膠原蛋白發出的肽被鑒定為呈現抗血管生成活性。

專利申請US 2013/0316950還描述了衍生自膠原蛋白IV的肽及其用于限制癌癥中血管生成的用途。

血管內皮生長因子(VEGF)在血管生成現象中起核心作用。因此，已經研究了選擇性靶向VEGF及其受體的制劑，并且已經在臨床試驗中顯示出有希望的活性。特別地，已經開發了名稱為知的抗血管生成藥物。

然而，在臨床前和臨床兩個環境中，這些治療的益處最多是短暫的，之后是恢復腫瘤生長和進展。事實上，似乎有些患者最終會對這些藥物產生耐藥性。對這種耐藥性提出的一個機制是在腫瘤組織中其他促血管生成因子，特別是成纖維細胞生長因子2(FGF-2)的上調。

FGF-2，也稱為βFGF、FGF2、FGF-β或堿性成纖維細胞生長因子，屬于肝素結合成纖維細胞生長因子家族。FGF-2通過兩種不同類型的受體，高親和力酪氨酸激酶受體(FGFR)和低親和力硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(HSPG)與細胞表面和細胞外基質中存在的內皮細胞相互作用。在正常組織的傷口愈合期間和腫瘤發育期間，FGF-2作用于內皮細胞。當VEGF途徑被抗血管生成藥物阻斷時，觀察到FGF-2上調，其允許腫瘤血管形成和再生長。

為了防止這種“腫瘤逃逸”抗VEGF治療，研究聚焦于開發新的抗血管生成的方法和藥物，特別是針對FGF-2介導的血管生成。

已經顯示FGF-2拮抗劑長-五聚蛋白3(PTX3)以高親和力和特異性結合FGF-2。直接靶向FGF-2的衍生自PTX3的合成肽顯示出抗血管生成活性(Alessi等，2009)。

已經努力以鑒定顯示出顯著和特異性的抗FGF-2介導的血管生成活性的其它合成肽。

發明簡述

出乎意料地，發明人現在已經鑒定出可以用作藥物的源自人膠原蛋白Vproα1鏈的肽。