[發明專利]大規模生產1-異丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-1H-吲唑草酸鹽的方法

有效

• 申請號: 201480081243.0
• 申請日: 2014-10-23
• 公開（公告）號: CN106604921B
• 公開（公告）日: 2019-04-02
• 發明（設計）人: 羅摩克里希納·尼羅吉;阿卜杜勒·拉希德·穆罕默德;文卡特斯瓦盧·賈斯蒂
• 申請（專利權）人: 蘇文生命科學有限公司
• 主分類號: C07D413/04
• 分類號: C07D413/04;C07C55/06;C07D413/14
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 鄭斌;顧晉偉

本發明涉及適用于大規模制備式(I)的1?異丙基?3?{5?[1?(3?甲氧基丙基)哌啶?4?基]?[1，3，4]噁二唑?2?基}?1H?吲唑草酸鹽的方法，所述式(I)的1?異丙基?3?{5?[1?(3?甲氧基丙基)哌啶?4?基]?[1，3，4]噁二唑?2?基}?1H?吲唑草酸鹽為選擇性5?HT₄受體配體并且旨在用于阿爾茨海默病以及其他記憶和認知障礙(如注意缺陷多動障礙、帕金森病和神經分裂癥)的對癥治療。

技術領域

本發明包括適用于大規模制備的用于合成式(I)的1-異丙基 -3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-1H-吲唑草酸鹽的方法。

背景技術

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是以記憶喪失、淀粉樣β蛋白(Aβ)沉積物累積和神經遞質乙酰膽堿的水平降低為特征的高齡神經變性疾病。大約40％的AD患者患有顯著的抑郁。5-HT4受體部分激動劑對AD的對癥治療和疾病緩解治療(disease-modifying treatment)二者均具有益處并且相對于乙酰膽堿酯酶抑制劑而言可提供改善的臨床效力和/或耐受性。5-HT4受體激動劑還具有抗抑郁劑樣特性(Expert Review ofNeurotherapeutics，2007，7，1357-1374；Experimental Neurology，2007， 203(1)，274-278；Neuroscience&Medicine，2011，2，87-92；Schizophrenia Bulletin，2007，33(5)，1100-1119)。

式(I)的1-異丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-1H-吲唑草酸鹽是有前景的藥劑，其是旨在用于阿爾茨海默病以及其他記憶和認知障礙如注意缺陷多動障礙(Attention deficient hyperactivity)、帕金森病(Parkinson’s)和精神分裂癥(Schizophrenia) 的疾病緩解治療和對癥治療二者的強效、選擇性且可經口生物利用的 5-HT₄受體部分激動劑。除促認知作用(pro-cognitive effect)之外，該化合物還表現出在小鼠強迫游泳測試中具有劑量依賴性的抗抑郁劑樣作用。 1-異丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-1H-吲唑草酸鹽及其合成由Ramakrishna等人在WO2013042135中公開。

目前，式(I)的1-異丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-1H-吲唑草酸鹽已完成臨床前研究并且準備進入人臨床試驗。對式(I)的1-異丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]噁二唑-2- 基}-1H-吲唑草酸鹽作為藥物物質的需求將隨著其人臨床試驗的出現而顯著提高。由于式(I)的1-異丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-1H-吲唑草酸鹽的預期商業化，預計未來需要遠遠更大的量。

對于本領域技術人員而言，公知的事實是：與在實驗室中進行的合成操作相比，在大規模制備化合物期間多個參數會發生變化。因此，需要建立和優化大規模制備方法。已證明，WO2013042135中公開的式(I)的1- 異丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-1H-吲唑草酸鹽的制備方法無法滿足大規模合成。最終，高度期望建立能夠大規模制備式(I)的1-異丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]噁二唑-2- 基}-1H-吲唑草酸鹽的經優化制備方法。

發明概述

本發明的主要目的是提供式(I)的1-異丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-1H-吲唑草酸鹽的大規模的經良好優化的制備方法。