[發(fā)明專利]1?[(2?溴苯基)磺?；鵠?5?甲氧基?3?[(4?甲基?1?哌嗪基)甲基]?1H?吲哚二甲磺酸鹽一水合物的活性代謝物和活性代謝物的二甲磺酸二水合物鹽

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201480081234.1
• 申請(qǐng)日: 2014-10-20
• 公開（公告）號(hào): CN106794170A
• 公開（公告）日: 2017-05-31
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 羅摩克里希納·尼羅吉;拉馬薩斯特里·坎布漢帕蒂;阿尼爾·卡巴里·欣德;文卡特斯瓦盧·賈斯蒂
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 蘇文生命科學(xué)有限公司
• 主分類號(hào): A61K31/4045
• 分類號(hào): A61K31/4045;A61P25/00;C07D209/14
• 代理公司: 北京集佳知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司11227
• 代理人: 鄭斌,顧晉偉

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及具有以下結(jié)構(gòu)的1-[(2-溴苯基)磺?；鵠-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸鹽一水合物的活性代謝物

本發(fā)明還涉及具有以下結(jié)構(gòu)的式(I)的二甲磺酸二水合物鹽

式(I)和式(II)的化合物可用于治療與5-HT₆受體拮抗劑相關(guān)的多種疾病。

背景技術(shù)

5-HT₆受體是開發(fā)用于治療阿爾茨海默病(AD)和精神分裂癥的認(rèn)知增強(qiáng)劑的潛在治療靶標(biāo)之一。5-HT₆受體僅位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，在對(duì)于學(xué)習(xí)和記憶非常重要的區(qū)域中。近年來(lái)，多個(gè)研究(Brain Research，1997，746，207-219；Journal of Neuroscience，1998，18(15)，5901-5907；International Review of Neurobiology，第96卷，2011，27-47和Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology，2000，40，319-334a)報(bào)道了5-HT₆受體拮抗劑在動(dòng)物模型中顯示出對(duì)認(rèn)知的有益效果。

Suven Life Sciences Ltd正在開發(fā)1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸鹽一水合物，其是旨在用于對(duì)癥治療AD以及其他記憶和認(rèn)知障礙(例如注意缺陷多動(dòng)障礙(attention deficient hyperactivity)、帕金森病和精神分裂癥)的選擇性5-HT₆受體拮抗劑。Ramakrishna等在WO 2004/048330中公開了1-[(2-溴苯基)磺?；鵠-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚及其可藥用鹽。

1-[(2-溴苯基)磺?；鵠-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸鹽一水合物已經(jīng)完成了I期臨床試驗(yàn)?；贗期臨床試驗(yàn)結(jié)果，式(I)的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚在人志愿者中被確認(rèn)為1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸鹽一水合物的活性代謝物。

1-[(2-溴苯基)磺?；鵠-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸鹽一水合物的代謝的開發(fā)和理解是科學(xué)進(jìn)步所期望的并且是該化合物商業(yè)化中的必要步驟。因此，需要了解1-[(2-溴苯基)磺?；鵠-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸鹽一水合物的代謝和代謝物。

為了改善活性代謝物的藥物特性和效力，對(duì)1-[(2-溴苯基)磺?；鵠-5-甲氧基-3-[(1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚進(jìn)行了鹽選擇程序?；谒@得的結(jié)果，選擇式(II)的1-[(2-溴苯基)磺?；鵠-5-甲氧基-3-[(1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚的二甲磺酸二水合物鹽與式(I)的化合物一起進(jìn)行進(jìn)一步開發(fā)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明涉及具有以下結(jié)構(gòu)的1-[(2-溴苯基)磺?；鵠-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸鹽一水合物的活性代謝物

本發(fā)明還涉及具有以下結(jié)構(gòu)的式(I)的二甲磺酸二水合物鹽

本發(fā)明涉及治療有效量的式(I)和式(II)的化合物在制備用于治療與5-HT₆受體拮抗劑相關(guān)的多種疾病的藥物中的用途。

具體地，式(I)和式(II)的化合物可用于治療多種疾病，例如AD、注意缺陷多動(dòng)障礙、帕金森病和精神分裂癥。

在另一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含可藥用賦形劑以及治療有效量的式(I)和式(II)的化合物。

在又一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及使用式(I)和式(II)的化合物進(jìn)行治療的方法。

在再一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及用于制備式(I)和式(II)的化合物的方法。

附圖簡(jiǎn)述

圖1示出了1-[(2-溴苯基)磺?；鵠-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚的質(zhì)譜圖和MS碎片化學(xué)結(jié)構(gòu)(MS-fragmented chemical structure)。