[發明專利]關于DNA損傷制劑用于癌癥治療的方法和組合物

有效

• 申請號: 201480063952.6
• 申請日: 2014-09-23
• 公開（公告）號: CN105793437B
• 公開（公告）日: 2020-12-15
• 發明（設計）人: 肖恩·P·皮特羅達;拉爾夫·R·維希瑟爾鮑姆;菲利普·P·康奈爾
• 申請（專利權）人: 芝加哥大學
• 主分類號: C12N15/11
• 分類號: C12N15/11;C12Q1/6886
• 代理公司: 北京商專永信知識產權代理事務所(普通合伙) 11400
• 代理人: 鄔玥;葛強

提供了預測DNA損傷劑對癌癥病人的療效以及在評估療效之后用DNA損傷劑治療癌癥病人的方法和組合物。在一些實施方案中，用算法來評估療效和治療。

相關專利申請

本申請案主張2013年9月23日提交的美國臨時專利申請案第61/881,331號之優先權益，并將其以引用的方式完全并入本文中。

發明背景

Ⅰ.發明領域

本發明隸屬生物化學和醫藥領域，尤其是涉及腫瘤學和癌癥治療的方法和組合物。

Ⅱ.相關技術的解釋

同源重組(HR)和非同源末端連接(NHEJ)是修復放療或某些化療藥物造成的雙鏈DNA斷裂(DSBs)的兩種競爭途徑。HR還具有附加功能，例如促進細胞對DNA損傷藥物中斷復制叉的耐受性(Thompson,et al.,2001)。同源重組(HR)和非同源端聯(NHEJ)都可以使DNA修復，通過募集上游傳感器/受體蛋白。同源重組(HR)途徑通過標識一段伸展的同源DNA與復制該同源DNA模板來催化雙鏈DNA斷裂修復，而非同源末端連接(NHEJ)通過加工重連雙鏈DNA斷裂末端(Thompson，et al.,2001；Lieber,et al.,2004)。和同源重組(HR)一樣，非同源末端連接(NHEJ)的標準徑被認為能高保真地修復DNA(Arlt,et al.,2012；Guirouilh-Barbat,et al.,2004)。然而，一些雙鏈DNA斷裂(DSBs)在微同源-介導末端連接或者單鏈退火加工重連前經歷了大量地降解，這都將導致缺失突變(Guirouilh-Barbat,et al.,2004；Bennardo,et al.,2008)。類似的，在DNA復制前，如果干擾復制的損傷不能妥善地修復，突變可能會出現。在這種情況下，這些損傷可能促使同源-介導聚合酶模板轉換(Malkova,etal.,2012)。

這些修復過程的機能對致癌和惡性腫瘤進展有著重要的意義。和同源重組(HR)一樣，非同源末端連接(NHEJ)的標準途徑被認為能高保真地修復DNA(Arlt,et al.,2012；Guirouilh-Barbat,et al.,2004)。然而，一些雙鏈DNA斷裂(DSBs)在微同源-介導末端連接或者單鏈退火加工重連前經歷了大量地降解，這都將導致缺失突變(Guirouilh-Barbat,etal.,2004；Bennardo,et al.,2008)。類似的，在DNA復制前，如果干擾復制的損傷不能妥善地修復，突變可能會出現。在這種情況下，這些損傷可能促使同源介導聚合酶模板轉換(Malkova,et al.,2012)。

在癌癥患者治療過程中，這些修復進程的細胞機能將直接影響腫瘤的響應能力。最典型的例子是HR-缺陷的腫瘤對PARP抑制劑(Bryant，et al.,2004；Farmer,et al.,2004；O’Shaughnessy,et al.,2011)或鉑類化療(Edwards,et al.,2008；Sakai,et al.,2008)超敏。但目前，能從人體腫瘤活檢樣本中測試同源重組(HR)能力的可行方法是有限的(Willers,et al.,2009；Birkelbach,et al.,2013)。從臨床樣本中檢測非同源末端連接(NHEJ)的方法也是有限的。一些研究顯示，腫瘤中雙鏈DNA斷裂重連率已經可以測量(例如H2AX磷酸化動力)，并且快速雙鏈DNA斷裂重連可能預測出人類腫瘤對放射治療和一些化療藥物的耐受性(reviewed in Redon,et al.,2012)。但是，單一一種能成功預測同源重組(HR)和非同源末端連接(NHEJ)相關效能的方法仍被需要。

發明概要

在某些實施方案中,提供的組合物和方法包括預測DNA損傷劑在癌癥治療中的療效的方法，評估DNA損傷劑在癌癥患者中療效的方法，用DNA損傷劑治療癌癥病患的方法，癌癥病患者預后的方法，和/或通過公式運算來用DNA損傷劑治療癌癥患者的方法。